O-acilezés lejátszódása a hidroxámsavak szintézisében

A hidroxámsavak előállítási reakcióiban az O-acilezés lehetősége csak kis mértékben vizsgált és kutatott terület. A korábbi irodalmak nagy része említést sem tesz az O-acilezett származék keletkezéséről, ami abból is eredhet, hogy az O-acil-hidroxil-aminok kis stabilitású, megfelelő eljárások hiányában nehezen azonosítható és izolálható vegyületek.

Az N-szubsztituált N-hidroxi-karbonsavamidok előállítására a nyolcvanas évekig alkalmazott eljárások közül azokban, amelyekben vegyes savanhidridek, észterek, tiokarbonsavak észterei, vagy diciklohexil-karbodiimid szerepeltek acilező szerekként, csak néhány esetben tapasztalták az O-acilezett melléktermék képződését. Ezekben a reakciókban nem sikerült teljes szelektivitást elérni a kívánt termék keletkezésének irányában [103].

Az ötvenes évek végén Jenks és munkatársai a hidroxil-amin acilezési reakcióit vizsgálták p-nitrofenil-észterek jelenlétében [97, 104]. Semleges körülmények között az említett acilezőszer jelenlétében a hidroxil-aminból instabil O-acil-hidroxil-amin és hidroxámsav egyaránt keletkezik (53. ábra).

R = Ph, Me

53. ábra Az O-acil és N-acil termék képződése a hidroxil-amin acilezése során

Az O-acil-amin lassú folyamatban reagál a feleslegben található hidroxil-aminnal, hidroxámsav végterméket eredményezve (54. ábra).

R C

54. ábra Az O-acil származék átalakulása N-acil vegyületté hidroxil-amin felesleg hatására

Alacsony hidroxil-amin koncentráció esetében az átalakulás gyors kezdeti szakasza követhető a felszabaduló p-nitro-fenolát mennyiségének mérésével (53A és 53B reakció) [104].

Nagyobb hidroxil-amin koncentráció mellett a kezdeti lépésben közvetlenül hidroxámsav keletkezése tapasztalható (53B reakció) és csak ezt követően képződik a hidroxámsav az O-acil-származékon keresztül pszeudo elsőrendű kinetikájú reakcióban.

A p-nitro-fenil-benzoát reakciójához hasonlóan vizsgálták a O-acetil-hidroxil-amin átalakulását hidroxil-amin jelenlétében [104]. Hasonló eredmények születtek azzal az eltéréssel, hogy nem tapasztalták a p-nitrofenil-benzoátra jellemző közvetlen hidroxámsav képződést (53B reakció). Az O-acetil-hidroxil-amin átalakulása elsőrendű kinetika szerint zajlik és adott pH értéken a reakció sebessége nincsen arányban a hidroxil-amin

koncentrációjával. A sebesség pH = 6,2 értéknél maximumot mutat. Foszfát tartalmú pufferek gyorsítják a reakciót.

Az O-benzoil-hidroxil-amin az acetil-származékhoz hasonlóan, csak kisebb sebességgel alakul át a megfelelő hidroxámsavvá.

A hidroxil-amin O-acilezéséhez viszonyítva a p-nitrofenil-acetát sokkal lassabban reagál a vízzel, oxigén tartalmú anionokkal és a hidroxil-aminnal összevethető bázicitású nitrogéntartalmú vegyületekkel. Az észterrel a hidroxil-amin 10 milliószor gyorsabban lép reakcióba, mint a víz, amelynek bázicitása várhatóan ugyanakkora vagy nagyobb, mint a hidroxil-amin hidroxilcsoportjának. A jelenség azzal magyarázható, hogy az oxigénhez kapcsolódó nitrogén sokkal elektronegatívabb, mint a hidrogén.

A hidroxil-amin oxigénjének nagy reakciókészsége összefüggésben áll azzal, hogy különleges kölcsönhatás alakul ki a hidroxil-amin és az acilezőszer karbonilcsoportja között (55. ábra). A hidroxil-amin nitrogénatomján lejátszódó alkilezési reakciók arra engednek következtetni, hogy általánosságban az oxigénatom önmagában nem rendelkezik különleges reakciókészséggel.

55. ábra Az acilezőszer és a hidroxil-amin között kialakuló feltételezett kölcsönhatás

Ez a mechanizmus magyarázatot ad arra, hogy azoknál az acilezőszereknél, amelyek elektrondonor tulajdonsággal rendelkező bázist tartalmaznak, az O-acilezés aránya növekszik az N-acilezéssel szemben. Akár induktív, akár rezonancia effektusok hatására növekvő pozitív karakter elősegíti, hogy a hidroxil-amin molekula oxigénatomja koordinálódjon a bázishoz [104].

Az a megfigyelés, hogy sav katalizátor jelenléte nem szükséges a p-nitrofenil-acetát és hidroxil-amin reakciójában, arra utal, hogy a hidroxil-amin molekula képes savként és bázisként is viselkedni a reakció során.

Számos acilezőszer (1.4.5.3. fejezet) a p-nitro-fenil-észterekhez hasonlóan reagál hidroxil-aminnal: az észter bázis részének felszabadulása mellett az acilezőszer mennyiségének csak kis részéből keletkezik hidroxámsav [97]. A kezdeti lépésben kialakuló O-acil-hidroxil-amin a hidroxil-amin felesleg hatására lassú folyamatban pszeudo elsőrendű kinetika szerint alakul át hidroxámsavvá.

Az O-acilezés mértéke függ az acilezőszer tulajdonságától, például diacetohidroxámsav esetében 92 %-ban, míg benzoil-klorid alkalmazásával elhanyagolható mennyiségben keletkezik az O-acil-származék.

Alacsony hozammal keletkeznek hidroxámsavak abban az esetben, ha az átmeneti O-acil származék nem alakul át teljes mértékben N-O-acil vegyületté vagy az O- O-acil-hidroxil-amin elbomlik még az átalakulás folyamata előtt.

A hidroxámsavak előállítására alkalmazott reakciókörülmények között − nagy hidroxil-amin koncentráció jelenlétében vagy bázis katalizált eljárásban − nem következhet be az O-acil-hidroxil-amin felhalmozódása, ugyanis az O-acil-származék gyorsan átalakul hidroxámsavvá vagy elhidrolizál [97].

Chimiak és munkatársai ugyancsak O-acilezett melléktermékek keletkezését tapasztalták N-szubsztituált hidroxámsavszármazékok előállítási reakcióiban.

Karbonsavakat reagáltattak N,N-dimetil-metániminium-kloriddal tercier amin és N-alkil-hidroxil-amin jelenlétében, enyhe reakció körülmények között [103] (56. ábra).

HC N

56. ábra Hidroxámsavak előállítása karbonsavak tercier amin sóiból N,N-dimetil-metániminium-kloriddal

Az előállítás során bizonyos esetekben mellékreakció játszódott le, amelynek termékeként O-acil-származék keletkezett. Különösen azokra a reakciókra volt a jelenség jellemző, ahol a karbonsav vagy az N-szubsztituált hidroxil-amin nagy térkitöltésű funkciós csoporttal rendelkezett. A termékelegyről készített ¹H-NMR spektrumok alapján az O-acil származékok mennyiségére vonatkozó konverzió értékek 30 és 40 % között változtak. Az eljárás során a keletkezett N-szubsztituált O-acil-hidroxil-aminokat nem nyerték ki tiszta állapotban, hanem extrakcióval távolították el az értékes hidroxámsav komponens mellől [103].