3. KÍSÉRLETI RÉSZ
3.3. Szteroid-hidroxámsavak előállítása homogénkatalitikus karbonilezési reakcióban reakcióban
3.3.5. Szteroidok reakciói monoszubsztituált hidroxil-amin-származékokkal
3.3.5.2. Karbonilezés N-szubsztituált hidroxil-aminok jelenlétében
3.3.5.2.2. A karbonilezési reakciók regioszelektivitása N-szubsztituált hidroxil- hidroxil-aminok jelenlétében hidroxil-aminok jelenlétében
A karbonilezési reakció során a palládium-alkenil-komplex a szén-monoxid beékelődése hatására átalakul acil-komplexszé. Az így keletkezett palládium-acil-komplex acilező ágensnek tekinthető, mely elméletileg az N-monoszubsztituált hidroxil-amin-származék amino-, illetve hidroxilcsoportjával mint nukleofil centrumokkal egyaránt reakcióba léphet.
Ebből a megfontolásból érdekes lehet az N-szubsztituált hidroxil-aminok jelenlétében végbemenő karbonilezési reakciók regioszelektivitásának vizsgálata. A 17-jód-5α-androszt-16-én (1) és a vizsgált N-szubsztituált hidroxil-aminok reakcióinak regioszelektivitását a 13.
ábra mutatja be.
13. ábra 1 szteroid N-szubsztituált hidroxil-aminokkal lejátszódó karbonilezési reakcióinak regioszelektivitása
Az eredmények nagyon érdekesek abból a szempontból, hogy az irodalomban tárgyalt egyszerű, nem katalitikus acilezési reakciók többségében termékként kizárólag az N-acilezett származék keletkezését írták le (1.4.4.1. fejezet).
Néhány esetben bizonyítottan lejátszódik az O-acilezés, azonban az O-acil termék hiányát azzal magyarázták, hogy a hidroxil-amin felesleg hatására az O-acilezett származék a megfelelő hidroxámsavvá alakul át, vagy az átalakulási folyamat előtt elbomlik (1.4.4.2.
és 1.4.4.3. fejezet).
Irodalmi hivatkozások utalnak arra, hogy bizonyos acilezőszerek esetében a hidroxil-amin O-acil-származéka a vegyület stabilitásától függően izolálható. Az O-acil termék kialakulását és stabilitását a reakciókörülmények mellett az acilezőszer tulajdonsága határozza meg (1.4.4.3. fejezet).
A reakció regioszelektivitására vonatkozó vizsgálataim során először az acetohidroxámsavat reagáltattam 1 jód-alkenil-származékkal. A végbemenő folyamat teljesen szelektíven játszódott le. A reakció termékeként kizárólag O-acilezett származék keletkezett. A jó szelektivitás oka az, hogy az acetilcsoport elektronakceptor tulajdonsága lecsökkenti a kapcsolódó nitrogénatom nukleofil erejét. A nukleofil centrumok konkurens reakciójában az oxigénatom erősebb nukleofil jellegének köszönhetően az oxigén reagál a palládium-acil-komplexszel, mint acilezőszerrel.
Az 1p terméket a reakcióelegy feldolgozását követően, spektroszkópiai vizsgálatok (1H-NMR, IR, MS) alapján azonosítottam. A készített 1H-NMR spektrumon 2,04 ppm-nél szingulett jelalakban található meg az acetilcsoport protonjainak jele. Az acetilcsoporthoz kapcsolódó NH proton széles szingulettet ad 9,02 ppm-nél.
A t-butil-hidroxil-amin reagens és 17-jód-5α-androszt-16-én (1) reakciója szintén szelektívnek mondható. A termékelegyben az O-acilezett származék van jelen túlnyomórészt, a kis mennyiségű hidroxámsavszármazék mellett. Az eredmény meglepő, mert a t-butilcsoport elektrondonor tulajdonsága növeli a nitrogénatom nukleofil erejét.
Ezek alapján az N-acilezés lejátszódása lenne várható az O-acilezéssel szemben. A t-butilcsoport nagy térigénye szolgáltathatja az egyedüli magyarázatot arra, hogy az oxigénatom vesz részt a homogénkatalitikus reakcióban. A regioszelektivitásban a kapcsolódó funkciós csoport sztérikus tulajdonsága erőteljesebben érvényesül, mint az elektronikus tényező.
A termékelegyből a fő komponenst (1r) oszlopkromatográfia segítségével, tisztán, jó hozammal nyertem ki. Az O-acilezett termék szerkezetét a spektroszkópiai vizsgálatok (1
H-NMR, IR, MS) igazolják. A vegyület t-butilcsoportjának protonjai 1,35 ppm-nél szingulettet adnak az 1H-NMR spektrumon. A t-butilcsoporthoz kapcsolódó NH proton jele széles szingulett jelalakban 5,44 ppm-nél található meg.
A legérdekesebb eredményeket azon kísérletek során kaptam, amelyekben az N-metil-hidroxil-amint választottam nukleofil reagensnek. Az előző kísérletekkel megegyező reakciókörülmények között (DMF oldószer, 60 °C és 1 bar CO nyomás) vizsgáltam 1 kiindulási vegyület és az N-metil-hidroxil-amin reakcióját. A termékelegyről készített 1 H-NMR spektrum alapján a fő komponens a hidroxámsav (1s), viszont kis mennyiségben O-acilezett termék (1t) is keletkezett (13. ábra). A reakció szelektivitása magyarázható a metilcsoport által kifejtett elektronikus és sztérikus effektusokkal. Pozitív induktív effektusa növeli az elektronkoncentrációt a nitrogénatomon, amivel arányosan a nitrogén nukleofil ereje növekszik az oxigénatoméhoz képest. A metilcsoport térigénye sokkal kisebb, mint a t-butilcsoporté, ezáltal térigénye nem játszik hasonló, meghatározó szerepet a karbonilezési reakció szelektivitásában. A jelentős elektronikus és a kis mértékben érvényesülő sztérikus effektusok eredőjeként az N-metil-hidroxil-aminnak mind a nitrogén, mind az oxigénatomja reagálhat a palládium-acil-komplexszel. Az alkalmazott reakciókörülmények között az 1s vegyület képződött jó szelektivitással.
A nagyobb mennyiségben keletkezett hidroxámsav származékot (1s) oszlopkromatográfiával tisztítottam és elválasztottam az O-acil terméktől. A tiszta állapotban kinyert 17-(N-metil-karbohidroxámsav) (1s) szerkezetét spektroszkópiai vizsgálatokkal (1H- és 13C-NMR, IR, MS) azonosítottam. A termékről készített 1H-NMR spektrum alapján a metilcsoport protonjai 3,38 ppm-nél szingulettet adnak. A hidroxilcsoport protonjának gyors cseréjével magyarázható, hogy nem található meg az OH protonhoz rendelhető jel. Hasonlóan egyértelműen támasztja alá a készített 13C-NMR spektrum a termék szerkezetét. A hidroxámsav karbonilcsoportja 163,97 ppm-nél jelentkezik, még a nitrogénhez kapcsolódó metilcsoport szénatomja 36,48 ppm értéknél található meg.
Az N-metil-hidroxil-amin és 1 kiindulási vegyület reakciójában kapott elegyről készített 1H-NMR spektrum alapján könnyen azonosíthatóak az O-acil-származékra jellemző protonok jelei is. A 16-H proton kémiai eltolódása (6,26 ppm) az O-acil származékban jóval magasabb, mint a megfelelő hidroxámsavnál tapasztalható (5,97 ppm).
Különbség található a 18-H3 anguláris metilprotonok szingulettjének helyzetében is (1t:0,95
ppm, 1s:1,00 ppm). A metil-amino-csoportban a metilén protonok dublettje (j = 4,8 Hz) 2,81 ppm-nél, az NH széles szingulettje 5,68 ppm-nél található.
A két származék 1H-NMR spektrumának különbségeit a 14. ábra és 13. táblázat tartalmazza.
13. táblázat Az N-metil-hidroxil-amin és a 17-jód-5α-androszt-16-én (1) karbonilezési reakciójában keletkezett N-acil- (1s) és O-acil- (1t) származékok szerkezetére utaló 1H-NMR jelek kémiai eltolódás értékei
Kémiai eltolódás (ppm) Azonosításra alkalmas
protonok N-acil-származék (1s) O-acil-származék (1t)
16-H 5,97 6,26
NH - 5,68
N-CH3 3,38 (s) 2,81 (d)
18-H3 1,02 0,96
19-H3 0,80 0,80
Azokban a karbonilezési reakciókban, amelyekben a reagens N-szubsztituált hidroxil-amin (elsősorban N-Me-hidroxil-amin), a regioszelektivitást erősen befolyásolja a szubsztrát szerkezete és az alkalmazott oldószer minősége is. Erre vonatkozó eredményeimet a következő fejezetben foglaltam össze.
3.3.5.2.3. A szubsztrátum szerkezetének hatása a karbonilezési reakciók