Malignus insulinoma

(1)

K A Z U I S Z T I K A

Malignus insulinoma

Tóth Miklós dr.

¹

^■

Szücs Nikolette dr.

¹

^■

Jakab Zsuzsa dr.

¹

Doros Attila dr.

²

^■

Nemes Zoltán dr.

³

^■

Rácz Károly dr.

¹

Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, ¹II. Belgyógyászati Klinika,

2Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest

3Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Patológiai Intézet, Debrecen

A szerzők 56 éves férﬁ kórtörténetét ismertetik, aki visszatérő epigastrialis fájdalom miatt fordult orvoshoz. A klinikai vizsgálatok 4 cm átmérőjű pancreasfej-daganatot és szoliter májáttétet igazoltak. A sebészileg eltávolított daganat szövettani vizsgálata közepesen differenciált neuroendokrin carcinomát igazolt, a Ki-67-index közepes fokú proliferatív aktivitást jelzett. Rövid ideig tartó kemoterápia, valamint interferon- és szomatosztatinanalóg-kezelés ellenére a daganatos betegség gyorsan haladt előre. Octreotid-szcintigráﬁ a bőséges szomatosztatinreceptor-expresszióra utalt, a primer és az intrahepaticus áttéti daganatokban is. Külföldi gyógyintézetben 9 hónapon belül 3 alkalommal történt

90Y-DOTATOC kezelés (3×200 mCi), amelyek után úgynevezett kevert terápiás választ tapasztaltak. A betegség első 33 hónapjában hormonális aktivitásra utaló tünetet nem tapasztaltak. A rosszindulatú daganatos betegség kórismézé- sét követően 34 hónappal a képalkotó vizsgálatok és a kromogranin-A-meghatározás a betegség gyors progresszióját jelezte. Gyakori és súlyos hypoglykaemiás rosszullétek jelentkeztek, a széruminzulin- és C-peptid-meghatározás hyperinsulinismust igazolt. Ekkor a szomatosztatinanalóg-kezelést diazoxid adásával egészítettük ki, ezt azonban fokozódó vízvisszatartás miatt fel kellett függeszteni. A hypoglykaemiát bőséges szénhidráttartalmú étrend és folyamatos intravénás glükózbevitellel lehetett uralni. További terápiás beavatkozásként az intrahepaticus tumor ismételt kemoembolizációs kezelésére is sor került, ez azonban csak rövid ideig tartó eredményt hozott, és a beteg elhunyt.

A boncolást követő szövettani és immunhisztokémiai vizsgálat megerősítette az inzulintermelő metasztatikus neuroendokrin carcinoma diagnózisát. Orv. Hetil., 2011, 152, 398–402.

Kulcsszavak: malignus insulinoma, neuroendokrin tumor, szomatosztatinanalógok, ⁹⁰Y-DOTATOC kezelés

Malignant insulinoma

Authors present the history of a 56-year-old man who was evaluated for recurrent epigastrial pain. Clinical investiga- tion revealed a 4-cm tumor in the head of the pancreas and a solitary liver metastasis. Pathological examination of the surgically excised pancreatic tumor indicated a moderately differentiated neuroendocrine carcinoma and Ki-67 label- ing index revealed moderate proliferative activity. Despite short-term chemotherapy combined with interferon and somatostatin analogue administration, the metastatic disease rapidly progressed. Octreotide scintigraphy disclosed abundant expression of somatostatin receptors both on primary tumor and hepatic metastases. ⁹⁰Yttrium-DOTATOC treatment was performed in three sessions within 9 months (3×200 mCi) with a mixed therapeutic response. Endo- crine symptoms were not observed during the fi rst 33 months of the disease. 34 months after the initial diagnosis of the neoplastic disease, imaging studies and chromogranin A measurement revealed rapidly progressing disease and the patient developed frequent episodes of hypoglycemic attacks. Serum insulin and C-peptide measurements confi rmed insulin oversecretion. Continuous administration of somatostatin analogue was supplemented with diazoxide, but the latter therapy was not tolerated because of severe water retention. The high dose oral carbohydrate intake was supplemented with continuous glucose infusion. As a rescue procedure, repeated liver chemoembolisation was performed, which resulted only in a short-term effect. The autopsy and the immunohistochemical investigations confi rmed the diagnosis of insulin-producing, metastatic neuroendocrine carcinoma.

Orv. Hetil., 2011, 152, 398–402.

Keywords: malignant insulinoma, neuroendocrine tumor, somatostatin analogues, ⁹⁰Yttrium-DOTATOC therapy

(Beérkezett: 2011. január 24.; elfogadva: 2011. február 7.)

A szerkesztőség felkérésére írt tanulmány.

(2)

Rövidítések

90Y-DOTATOC = 90-ittrium-DOTA-Tyr3-octreotiddal; CT = komputertomográﬁ a; MRI = mágneses rezonanciavizsgálat;

UH = ultrahang

A pancreas szigetsejtjeiből kiinduló neuroendokrin tumorok jellemzően lassan növekvő, többségükben malignus daganatok. Az egyetlen kivétel az insulinoma, amely az esetek többségében benignus. Az insulinoma incidenciája 4/millió/év és mintegy 10%-a malignus [1].

A legnagyobb endokrinológiai intézetek több évtized alatt is csak 10–12 beteg adatai alapján közöltek össze- foglaló tanulmányokat [2, 3].

A malignus insulinoma ellátása valódi kihívás a neuroendokrin tumoros beteget kezelő orvos számára.

Esetbemutatásunkkal a malignus insulinomák kezelésére rendelkezésre álló terápiás eszköztár bemutatása mellett a neuroendokrin tumorok biológiai sokszínűségére is fel kívánjuk hívni a ﬁ gyelmet.

Esetismertetés

Az 56 éves, hypertoniás férﬁ betegnél 2004-ben hasi fájdalom miatt végzett gasztroszkópia reﬂ uxoesopha- gitist igazolt, fekélybetegséget kizárt. Hasi UH-, CT-, majd MRI-vizsgálat a pancreas fejében 40 mm legnagyobb átmérőjű szolid tumort, a pancreas körül 1–3 cm-es nyirokcsomókból álló konglomerátumot, a máj 6. szegmentumában 20 mm-es szolid tumort jelzett.

A laboratóriumi leletekben egyetlen számottevő elté- résként thrombocytopeniát (thrombocytaszám 76 G/l) találtak, amit idiopathiás thrombocytopeniával magya- ráztak. A szoliter májdaganatból CT-vezérléssel nyert biopszia szövettani vizsgálata a kromogranin-A-poziti- vitás alapján neuroendokrin tumor diagnózisát eredmé- nyezte. 2005. januárban a pancreastumor eltávolításra került, ami a szövettani vizsgálat során neuroendokrin carcinomának bizonyult (1. ábra). A kromogranin-A- és szinaptoﬁ zinkimutatás pozitív volt, inzulin-immun- hisztokémiai vizsgálat nem történt, a Ki-67-index 5–10%

közötti volt. Hormonális aktivitásra utaló tünetek és panaszok hiányában a daganatot hormonálisan inaktív- nak minősítették. Az első gyógyszeres kezelés 2 ciklus leukovorin-5-ﬂ uorouracil kezelés volt, amit a thrombo- cytopeniás purpura miatt nem folytattak. Ezt követően 6 hónapon át szomatosztatinanalóg (4 hetente 60 mg Somatuline Autogél) és interferon (hetente 2×4,5 ME Roferon-A) adására került sor. A képalkotó vizsgálatok a kezelést követően is a daganat növekedését igazolták.

2006 februárjától a Semmelweis Egyetem, II. Belgyó- gyászati Klinika Endokrinológiai Osztálya irányította a beteg kezelését. Szomatosztatinanalóg-kezelés mellett a beteg szérum-kromogranin-A-szintje mérsékelten emelkedett volt (200,4 ng/ml; referencia: 19,4–98,1 ng/ml). Hormonális tünetek ekkor sem mutatkoztak, így speciﬁ kus hormonvizsgálat nem történt. A szoma-

1. ábra Pancreas neuroendokrin tumor. Mirigyes-trabecularis szerke- zetű daganat (fénymikroszkópos felvétel, hematoxilin-eozin festés)

2. ábra Octreotid-szcintigráﬁ a. In-111 Octreoscan beadása után ké- szült felvételek. A pancreasfejben körülírt aktivitáshalmozás ( fehér nyilak). Intrahepaticusan, a máj dorsalis részében (vsz. a VII. szegmentumban), valamint elöl (vsz. az V. szegmentumban) intenzív aktivitásfelvétel (Dr. Dabasi Gabriella, Semmel- weis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest)

tosztatinanalóg-kezelés felfüggesztését követően elvég- zett egésztest-octreotidszcintigráﬁ a a pancreasfejnek megfelelő régióban, valamint a máj VII. szegmentu- mában intenzív dúsulást jelzett (2. ábra). ¹³¹I-metajód- benzilguanidin szcintigráﬁ a nem mutatott ki izotóp- dúsulást. A progresszív daganatos betegség ⁹⁰Y-DOTA- Tyr3-octreotid (⁹⁰Y-DOTATOC) kezelését javasoltuk.

2006 februárja és szeptembere között tartós szoma- tosztatinanalóg-kezelést alkalmaztunk.

Az első ⁹⁰Y-DOTATOC kezelésre 2006. októberben került sor. A kezelés során lizin-arginin infúzió adását követően 200 mCi ⁹⁰Y-DOTATOC-ot kapott a beteg (Universitätsspital Basel, nukleáris medicina osztály, prof. Jan Müller). A posztterápiás felvételeken a tumor:háttér arány 12-20:1 volt, ami – az octreotidszcinti- gráﬁ a eredményével egybehangzóan – jó daganatellenes hatás reményére adott okot. Bár a thrombocytaszám tovább csökkent (50 G/l), vérzékenység, egyéb szö- vődmény nem jelentkezett.

(3)

elhagyására kényszerültünk. Szájon át napi 220 gramm szénhidrát bevitele mellett folyamatosan nagy adagú intravénás glükóz adására kényszerültünk. Ekkor az arteria hepaticába vezetett katéteren keresztül több ülés- ben szelektív kemoembolizációt (Lipiodol, Epirubicin) végeztünk (4. ábra). A kemoembolizáció mindkét esetben a parenteralis glükózigény jelentős csökkenését eredményezte (5. ábra).

A fentebb felsorolt kezelések ellenére a folyamatos parenteralis glükózbevitelt elhagyni nem tudtuk. A beteg általános állapota folyamatosan hanyatlott, az utolsó hetekben thrombocytopeniás vérzékenység (nehezen csillapítható orrvérzés) nehezítette a beteg kezelését.

A beteget pneumonia miatt veszítettük el. A kórbonco- lás és az azt követő kórszövettani vizsgálat a pancreas- ban residualis daganatot, multiplex máj-, tüdő-, csont- és hasi nyirokcsomóáttétet tárt fel. Az immunhiszto - kémiai vizsgálat a pancreasdaganat-szövetben inzulin-, kromogranin-A- és szinaptoﬁ zinpozitivitást igazolt.

Megbeszélés

A malignus, metasztatikus insulinoma ma még nem gyógyítható betegség. A betegség kezelése során a malignus neuroendokrin tumorok kezelésében alkal- mazott eljárásokat alkalmazzuk, és emellett kiemelt te- endő az euglykaemia biztosítása. Az inzulintermelés csökkentésére az elsőként választandó gyógyszer a diazoxid, ami az esetek 50–60%-ában hatékony [4, 5].

A diazoxid alkalmazását nemritkán a gyógyszer mel- lékhatásai korlátozzák, mint azt betegünk esetében is tapasztaltuk. A pancreasból kiinduló többi hormon- termelő neuroendokrin tumortól eltérően az insulino- mák ritkábban expresszálnak sejtfelszíni szomatosztatinreceptort, ezzel magyarázhatóan a szomatosztatin- analógok csak az esetek 35–50%-ában szüntetik meg a hypoglykaemiás rosszulléteket [4].

Betegünk progresszív, már a betegség felismerésekor regionális nyirokcsomó- és májáttétet adó malignus insulinomában szenvedett. A betegséggel egy időben felismert idiopathiás thrombocytopenia nagymérték- ben korlátozta a szisztémás daganatellenes kezelés tar- tós alkalmazását (kemoterápia, interferon).

A daganatsejtek felszínén expresszálódó szomato- sztatinreceptorok nemcsak az inzulinszekréció gátlására nyújtanak potenciális lehetőséget, hanem daganatellenes kezelés célmolekulájaként is szerepelhetnek. Egyetlen jól dokumentált esetismertetést találunk az irodalomban, ahol a metasztatikus insulinoma szomatosztatin- analóg-kezelésével nemcsak teljes hormonális, hanem 1 év után teljes tumorremissziót is elértek, ami további 2 éven át (az eset publikálásáig) fennállt [6, 7]. A szo- matosztatinanalógok antiproliferatív hatását az első közlések óta [8, 9] számos további vizsgálat bizonyí- totta, a neuroendokrin tumorok növekedésére gyakorolt in vivo hatásának objektív kimutatása azonban sokáig váratott magára. A 2009-ben publikált PROMID vizs-

3. ábra Mágneses rezonanciavizsgálat, frontális síkú rekonstrukció.

A máj mindkét lebenyében nagyszámú, 5–35 mm-es, helyen- ként konﬂ uáló szolid daganatáttét (Dr. Sikula Judit, HUNIKO Kft., Nyíregyháza)

2007. januárban végezték el a második ⁹⁰Y-DOTATOC kezelést (200 mCi). A posztterápiás felvételeken a ko- rábbinál kisebb aktivitás volt mérhető, úgynevezett vegyes választ (a korábbi intrahepaticus tumorok szá- mának, aktivitásának és méretének csökkenése mellett új intrahepaticus gócok megjelenését) véleményez- tek. 2007. júniusban újabb 200 mCi aktivitású ⁹⁰Y- DOTATOC-ot kapott a beteg. A szérum-kromogranin- A-szint 2007. augusztusban nagyobb mint 1200 ng/ml volt. A 2007. augusztusban elvégzett máj-MR-vizsgálat 5–35 mm-es gócokból álló, igen kiterjedt intrahepaticus disszeminációt jelzett (3. ábra).

A beteg klinikánkon történő első felvételére 2007.

október 12-én került sor. Folyamatos szomatosztatin- analóg-kezelés ellenére ekkor már hetek óta tartó sú- lyos, nemritkán eszméletvesztést okozó hypoglykaemiás rosszullétekről számolt be a beteg. Felvételkor transz- fúziót igénylő anaemiát, enyhe thrombocytopeniát és elsősorban az obstrukciós májenzimek jelentős emel- kedését találtuk (gGT: 899 U/l, ALP: 2349 U/L). Tü- netekben is megnyilvánuló hypoglykaemia (vércukor:

1,6 mmol/l) alatt vett széruminzulin- (13,2 μE/ml;

euglykaemiás állapotra vonatkozó referencia: 2,60–24,90 μE/ml) és C-peptid- (4,75 ng/ml, referencia: 0,8–4,2 ng/ml) szintek nem voltak szupprimáltak. Diazoxid- kezelést indítottunk, ami jelentősen fokozta a már fel- vételkor is kifejezett folyadékretenciót, ezért a diazoxid

(4)

4. ábra Bal kép: szelektív arteriahepatica-angiográﬁ a – kóros parenchymás telődés jeleivel. Jobb kép: artériás kemoembolizációt követően a kóros parenchymás telődés megszűnt

5. ábra Napi parenteralis glükózbevitel a beteg életének utolsó 2 hónapjában

gálat fontos előrelépés az octreotid in vivo antiprolife- ratív hatásának igazolásában [10]. Betegünk esetében a peptid-receptor radionuklid terápia előfeltételeként szolgáló octreotidszcintigráﬁ a igazolta, hogy a daganat bőségesen expresszál szomatosztatinreceptort. Ezt erő- sítette meg a ⁹⁰Y-DOTATOC posztterápiás felvé- teleken látott magas tumor/háttér arány is. A 2. és 3.

kezelés során elvégzett felvételek igazolták, hogy a ko- rábban kimutatott tumoros gócok számban és méret- ben is csökkentek. Ennek ellenére a tumor progresszi- vitása következtében új daganatgócok jelentek meg a májban. Ma még kevés a tapasztalat a malignus insu- linomák peptid-receptor radioligand terápiájával kap- csolatban. Egy 2010-ben megjelent közlés szerint egy minden kezeléssel dacoló, folyamatos parenteralis glü- kózbevitelre szoruló beteg lutécium-177-octreotat ke- zelést követően euglykaemiássá vált [11].

A daganatos betegség utolsó stádiumában – a gyógy- szeresen nem uralható hypoglikaemia miatt – az arteria

hepatica katéterezésével több alkalommal kemoembo- lizációt végeztünk. A beavatkozás eredményes volt, de hatása csak rövid ideig tartott.

Esetünk egyben újabb bizonyítékként szolgál arra, hogy a neuroendokrin daganatok kórlefolyása során a hormontermelő képesség változhat. A betegség felis- merése után 3 éven keresztül a daganat hormonálisan inaktív volt, majd a végső stádiumban, a beteg életének utolsó 5 hónapjában az inzulintúltermelés legsúlyosabb klinikai tüneteit okozta. A neuroendokrin tumorok hormontermelésének minőségi változása ritka, de az irodalomban nem ismeretlen jelenség. Előfordul, hogy hormonálisan inaktív pancreas neuroendokrin tumor a későbbiekben insulinomaként viselkedik [12], máskor az ismert insulinoma megszünteti az inzulintermelést [2]. Az is előfordul, hogy a sikeresen eltávolított insulinoma májbeli áttéte hormonálisan inaktív [13]. Két eset is ismert, amikor az inzulintermelés glükagonter- melésbe váltott át [14, 15]. Egy közölt esetben

(5)

metasztatikus gastrinomában szenvedő, streptozotocin- terápiával tünetmentessé tett betegen insulinoma tüne- tei alakultak ki [16]. Az is előfordul, hogy a pancreas multifokális primer daganatai közül az egyik inzulint, a másik pedig glükagont termel [17].

Irodalom

Service, F. J., McMahon, M. M., O’Brien, P. C. és mtsa:

[1] Function-

ing insulinoma – incidence, recurrence, and long-term survival of patients: a 60-year study. Mayo Clin. Proc., 1991, 66, 711–

719.

Hirshberg, B., Cochran, C., Skarulis, M. C. és mtsai:

[2] Malignant

insulinoma: spectrum of unusual clinical features. Cancer, 2005, 104, 264–272.

Bégu-Le Corroller, A., Valéro, R., Moutardier, V. és mtsai:

[3] Aggres-

sive multimodal therapy of sporadic malignant insulinoma can improve survival: a retrospective 35-year study of 12 patients.

Diabetes Metab., 2008, 34, 343–348.

Metz, D. C., Jensen, R. T.:

[4] Gastrointestinal neuroendocrine tumors: pancreatic endocrine tumors. Gastroenterology, 2008, 135, 1469–1492.

De Herder, W. W., Niederle, B., Scoazec, J. Y. és mtsai:

[5] Well-differ-

entiated pancreatic tumor/carcinoma: insulinoma. Neuroendo- crinology, 2006, 84, 183–188.

Romeo, S., Milione, M., Gatti, A. és mtsai:

[6] Complete clinical re-

mission and disappearance of liver metastases after treatment with somatostatin analogue in a 40-year-old woman with a malignant insulinoma positive for somatostatin receptors type 2. Horm. Res., 2006, 65, 120–125.

Appetecchia, M., Baldelli, R.:

[7] Somatostatin analogues in the treatment of gastroentero-pancreatic neuroendocrine tumours, current aspects and new perspectives. J. Exp. Clin. Cancer Res., 2010, 29, 19.

Mascardo, R. N., Barton, R. W., Sherline, P.:

[8] Somatostatin has an

antiproliferative effect on concanavalin A-activated rat thymo- cytes. Clin. Immunol. Immunopathol., 1984, 33, 131–138.

Wagner, H., Hengst, K., Zierden, E. és mtsai:

[9] Investigations of the

antiproliferative effect of somatostatin in man and rats. Metabo- lism, 1978, 27, 1381–1386.

Rinke, A., Müller, H. H., Schade-Brittinger, C. és mtsai:

[10] Placebo-

controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J. Clin. Oncol., 2009, 27, 4656–4663.

Ong, G. S., Henley, D. E., Hurley, D. és mtsai:

[11] Therapies for the

medical management of persistent hypoglycaemia in two cases of inoperable malignant insulinoma. Eur. J. Endocrinol., 2010, 162, 1001–1008.

Sugiyama, T., Kouyama, R., Tani, Y. és mtsai:

[12] Giant malignant

insulinoma which developed from a non-functioning pancreatic tumor over a long period of time. Intern. Med., 2010, 49, 1573–

1579.

Kobayashi, M., Kawa, S., Kobayashi, M. és mtsai:

[13] Malignant in-

sulinoma presenting a non-functioning metastatic liver tumor 14 years after resection of the primary tumor. J. Gastroenterol., 1998, 33, 891–894.

D’Arcangues, C. M., Awoke, S., Lawrence, G. D.:

[14] Metastatic in-

sulinoma with long survival and glucagonoma syndrome. Ann.

Intern. Med., 1984, 100, 233–235.

Ohneda, A., Otsuki, M., Fujiya, H. és mtsai:

[15] A malignant insuli-

noma transformed into a glucagonoma syndrome. Diabetes, 1979, 28, 962–969.

Bar, M., Burke, M., Isakov, A. és mtsa:

[16] Insulinoma after streptozotocin therapy for metastatic gastrinoma: natural history or iatro- genic complication? J. Clin. Gastroenterol., 1990, 12, 579–580.

Dunn, P. J., Sheppard, M. C., Heath, D. A. és mtsa:

[17] Recurrent insulinoma syndrome with metastatic glucagonoma. J. Clin.

Pathol., 1983, 36, 1076–1080.

(Tóth Miklós dr., Budapest, Szentkirályi u. 46., 1088 e-mail: totmik@bel2.sote.hu)