MTA DOKTORI TÉZISEK
Immunmediált gasztroenterológiai kórképek epidemiológiájának, diagnosztikájának és
patomechanizmusának jellemzői
Dr. Veres Gábor
Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Budapest
2012
TARTALOMJEGYZÉK
TARTALOMJEGYZÉK ... 2
RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE ... 3
I. ELŐZMÉNYEK, BEVEZETÉS ... 5
II. CÉLKITŰZÉSEK ... 7
II.1. Gyulladásos bélbetegség (IBD) ... 7
II.2. Cöliákia ... 8
II.3. Allergiás kolitisz ... 8
III. BETEGCSOPORTOK ÉS MÓDSZEREK ... 8
III.1. Gyulladásos bélbetegség ... 8
III.2. Cöliákia ... 10
III.3. Allergiás kolitisz ... 10
IV. TUDOMÁNYOS EREDMÉNYEK ÖSSZEFOGLALÁSA ... 11
IV.1. Gyulladásos bélbetegség ... 11
IV.2. Cöliákia ... 13
IV.3. Allergiás kolitisz ... 14
V. A TÉZISEK LEGFONTOSABB ÚJ MEGÁLLAPÍTÁSAI ... 15
VI. A DOKTORI TÉZISEK ALAPJÁUL SZOLGÁLÓ KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE (Ph.D. értekezés óta) ... 18
VI.1. Tézisek alapját adó első-, vagy utolsó szerzős idegen nyelvű közlemények jegyzéke ... 18
VI.2. Tézisekhez kapcsolódó magyar nyelvű publikációk ... 19
VI.3. Tézisekhez kapcsolódó idézhető idegen nyelvű absztraktok... 22
VI.4. Tézisekhez kapcsolódó idézhető magyar nyelvű absztraktok ... 27
VI.5. Tézisekhez kapcsolódó könyvfejezetek ... 28
VI.6. Szcientometriai adatok... 29
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS ... 30
RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE AC
APC
allergiás kolitisz antigén prezentáló sejt pANCA
ASCA
perinukleáris neutrofil citoplazmatikus antitest Saccharomyces cerevisiae elleni antitest CD Crohn-betegség
CLDN CRP
klaudin
C-reaktív protein DC
EIM
dendritikus sejt
extraintesztinális manifesztáció ELISA enzyme-linked immunosorbent assay FACS áramlási citométer
FoxP3 forkhead box P3 transzkripciós faktor GFD gluténmentes diéta
HC iAP HUPIR
hematokézia
intesztinális alkalikus foszfatáz
Magyar gyermekkori IBD regiszter (Hungarian Pediatric IBD Registry) IBD
IBD-U
gyulladásos bélbetegség nem besorolható IBD
ICAM intercelluláris adhéziós molekula IEL intraepiteliális limfociták
IFN-γ interferon-gamma IFX infliximab
Ig immunglobulin
IL interleukin LPS
MBL
lipopoliszacharid (endotoxin) mannóz-kötő lektin
NK természetes ölő sejt NKT természetes ölő T sejt PBMC
PCDAI
perifériás vér mononukleáris sejt gyermekkori CD aktivitási index
RT-PCR real-time reverse transcription polymerase chain reaction TG transzglutamináz
TGF-ß transzformáló növekedési faktor béta Th T helper sejt
TLR Toll-like receptor
TNF-α tumor nekrózis faktor alfa Treg regulátoros T sejt
UC kolitisz ulceróza
I. ELŐZMÉNYEK, BEVEZETÉS
Tudományos fokozatomat (Ph.D.) 2004-ben szereztem, cöliákiás és ételallergiás betegek mukózájában citokinek- és adhéziós molekulák expresszióját elemeztem.
Vizsgálataim alapján megállapítottam, hogy késői immunreakciót mutató ételallergiás betegek lamina propriájában fehérje- és mRNS szinten is IFN-γγγγ dominancia mutatkozott, a fokozott kriptaproliferáció és HLA-DR expresszió mellett. Ezen kívül az adhéziós molekulák közül az ICAM-1 és a limfociták mukózális „hazatéréséért” felelős alfa4béta7 expresszió volt emelkedett. A látott kép részben emlékeztetett a cöliákia kezdeti stádiumára, a látens fázisra, azonban az észlelt immunhisztológiai eltérések segítségével attól könnyen elkülöníthető, jelezve munkám gyakorlati jelentőségét. Érdekes megfigyelés volt az ételallergiás gyermekek duodénumában észlelt limfonoduláris hiperplázia, amely a magas γγγγδδδδ T sejtszámmal együtt az orális tolerancia csökkenésére utal. Ebből az eredményből levonhattuk azt a következtetést, hogy amennyiben felső endoszkópiás vizsgálatnál látjuk a limfonoduláris hiperpláziát, akkor gondoljunk táplálékallergia lehetőségére, még akkor is, ha a rutin szövettani vizsgálat normális, sem boholykárosodás, sem eozinofil infiltráció nem észlelhető.
Ezt követően kutatói munkám egy része továbbra is az immunmediált gasztroenterológiai kórképek patomechanizmusának megismerésére irányult, hiszen a cöliákia egy olyan immunmediált kórkép, ahol egyedülálló módon ismert a kiváltó ok, a glutén. Ez modellként szolgálhat más immunmediált betegségek tanulmányozásához is. A kórkép patomechanizmusában fontosak a sejtkapcsoló struktúrák károsodásai, azon belül a klaudinok (CLDN) expressziója. Meglepő módon cöliákiásokban újabban ismeretlen eredetű eróziókat, fekélyes elváltozásokat írtak le, melynek patológiája ismeretlen.
A másik kórképnek, az ételallergiának, különösen a csecsemőkori véres széklettel jelentkező formának (allergiás kolitisz, AC) a gyakorisága egyre növekszik. Szerencsére a betegség lefolyása általában kedvező. Ez a speciális allergiás entitás kezdetben nem különíthető el a ritka, csecsemőkorban jelentkező gyulladásos bélbetegségtől (IBD), így ennek a betegségnek a tanulmányozása igen nagy gyakorlati jelentőséggel bír mindkét kórkép szempontjából.
A cöliákia és az AC mellett - a Ph.D. fokozatom megszerzése után – kutatásom középpontjába az IBD került. Az IBD jelenleg az egyik legfontosabb gasztroenterológiai
kórkép világszerte, amit jól mutat, hogy 6 évvel ezelőtt az első IBD konferencián kb. 500 egyén vett részt, idén (2012. február) pedig több mint 4200 fő. Az IBD előtérbe kerülését az magyarázza, hogy a kórkép oka részleteiben nem ismert, terápiája nem megoldott, és gyakorisága egyre növekszik. A nyugati országokban az incidencia és prevalencia is jelentősen növekedett az elmúlt ötven évben: felnőttkori Crohn-betegségben (CD) a 2 érték:
6-15/105 és 50-200/105, kolitisz ulcerózában (UC) pedig 8-14/105 és 120-200/105. Bár az IBD a köztudatban elsősorban a felnőtteket érintő kórfolyamat, a betegségek 20-25%-a gyermekkorban kezdődik. A gyulladásos bélbetegségek kb. 1-2%-a egy évesnél fiatalabb gyerekekben, csecsemőkben kezdődik. Ennek az a kiemelt jelentősége, hogy kezdetben ezeket a csecsemőket tévesen AC-nek gondolják, hiszen teljesen hasonló prezentációs tünetek, laboreltérések, endoszkópos kép és szövettani kép lehet jelen.
A gyermekkori IBD előfordulása is a felnőttkorihoz hasonlóan emelkedő tendenciát mutat, de hazai adatok nem ismeretesek. Magyarországon prospektív, az egész országra kiterjedő epidemiológiai adatok korábban nem voltak ismeretesek, ismeretlen továbbá nemzetközi szinten is, hogy a diagnosztikában mi a felső endoszkópia igazi szerepe, milyen a betegek aktivitási indexének változása a kezelés függvényében, és milyen a kórkép pontos lefolyása.
Az IBD diagnózisát nem lehet egy paraméterre alapozva felállítani. A kórismézést a klinikai, endoszkópos, képalkotó, laboratóriumi és szövettani adatok együttes értékelése alapján, nem ritkán csak hosszabb megfigyelési idő után mondhatjuk ki. Éppen ezért fontos, különösen gyermekkorban olyan kevésbé invazív (szerológia-vérvétel) markerek kutatása, ami megbízható diagnosztikai kompetenciával bírhat. Szerológiai vizsgálatok közül említésre méltó lehet a pankreász ellenes- és a kehelysejt ellenes antitestek, valamint a mannóz-kötő lektin (MBL) elemzése, melynek patomechanizmusban betöltött szerepét feltételezik, de gyermekkori prospektív vizsgálat még nem történt. Az MBL a természetes immunitás eleme - amely a komplement rendszer segítségével - az adott mikroorganizmus fagocitózisát annak opszonizációjával fokozza. Új ismeret, hogy az MBL a TLR-hez hasonlóan intracelluláris szignációs szerepet tölt be, így feltételezhető, hogy az IBD patomechanizmusában szerepet játszik, hasonlóan az intesztinális alkalikus foszfatázhoz (iAP).
Sajnos az IBD pontos oka nem ismert, de úgy tűnik, hogy genetikai hajlam, trigger faktorok, illetve környezeti tényezők hatására egy abnormális, krónikus immunválasz generálódik, mely a saját bélflóra elleni tolerancia részleges elvesztéséhez vezet. Ebben az
immunfolyamatban a veleszületett (természetes: innate) és az adaptív immunrendszer működési zavarát tételezik fel. Újabban a regulátoros T sejtek (Treg) sejtek központi szerepe került előtérbe, bár gyermekkori adatok nem ismeretesek. Szintén ismeretlen, hogy a természetes-veleszületett immunválaszban a Toll-like receptorok (TLR) milyen szerepet töltenek be az IBD patomechanizmusában.
Habilitációs téziseim tehát 3 immunmediált gasztroenterológiai kórkép vizsgálataival kapcsolatosak: az IBD-vel, a cöliákiával és az allergiás kolitisszel.
II. CÉLKITŰZÉSEK
II.1. Gyulladásos bélbetegség (IBD)
1. Elsődleges célom volt, hogy elindítsam és megszervezzek egy olyan prospektív, országos lefedettséget mutató IBD regisztert, amely valamennyi, hazánkban kórismézett gyermeket rögzít és nyomon követ. Az epidemiológiai és antropometriai adatokon kívül aktivitási indexet, laboratóriumi- és diagnosztikai elemeket, valamint terápiás intervenciót is rögzítjük. Ez az országos gyermek IBD regiszter által nyert eredmények adják téziseimnek egyik fontos tudományos forrását. Ilyen országos, prospektív, részletes regiszter nemzetközi szinten sem ismeretes.
2. A felső endoszkópiás vizsgálat valós jelentőségének meghatározása a CD diagnosztikájában. A felső endoszkópiánál látott típusos makroszkópos eltérések (afta, fekély, erózió, utcakő-rajzolat) diagnosztikus hozamának megítélése („diagnostic yield”).
3. Országos szinten a terápia rezisztens CD-s gyermekek kezelésében az anti-TNFalfa kezelés (IFX) sajátosságainak felmérése.
4. Az IBD-s gyermekek diagnosztikájában szerephez jutó szerológiai markerek:
pankreászsejt elleni antitestek (PAB), kehelysejt elleni antitestek (GAB) és a mannóz-kötő lektin (MBL) elemzése, fenotípussal, aktivitási indexszel és extraintesztinális tünetekkel történő korrelációs vizsgálata.
5. A gyulladásos bélbetegség patomechanizmusának tanulmányozására IBD-s gyermekek vastagbél-mukózájában a természetes immunitásban szerepet játszó Toll-like receptorok (TLR) és az intesztinális ALP (iAP) elemzése.
6. Immunfenotípus eltérések (adaptív és veleszületett immunitás) vizsgálata újonnan diagnosztizált, még nem kezelt CD-s gyermekek perifériás vérében, valamint konvencionális terápiában és biológiai terápiában (IFX) részesülő betegekben.
II.2. Cöliákia
1. A klaudinok (CLDN) közül a CLDN2, -3 és -4 összehasonlító elemzése a duodénum proximális és disztális régiójában. Immunhisztológiai módszerekkel kívántuk eldönteni, hogy a proximális vagy a disztális duodénum jelzi megbízhatóbban a cöliákiásokban a boholyatrófiát.
2. Az iAP és HSP72 vizsgálata újonnan kórismézett, majd diétázó cöliákiások duodénumában mRNS- és fehérjeszinten. Célunk volt még a fehérjék intramukózális lokalizációjának meghatározása is immunfluoreszcens módszerrel.
3. Immunfenotípus eltérések (adaptív és veleszületett immunitás) elemzése újonnan diagnosztizált, még nem kezelt cöliákiás gyermekek perifériás vérében, majd ennek változása gluténmentes diétázókban.
4. A cöliákiában megjelenő fekély patomechanizmusának elemzése, a plazminogénhiány és a szöveti transzglutamináz egymásra hatásának igazolása immunfluoreszcens metodikával.
II.3. Allergiás kolitisz
1. Az AC-re jellemző laboratóriumi eltérések vizsgálata, a kolonoszkópiás vizsgálatnál látott makroszkópos- és mikroszkópos kép elemzése.
2. Immunfenotípus eltérések (adaptív és veleszületett immunitás) vizsgálata hematokéziás (HC) AC-s csecsemők perifériás vérében, majd a panaszok megszűnése után.
III. BETEGCSOPORTOK ÉS MÓDSZEREK III.1. Gyulladásos bélbetegség
1. IBD regiszter (HUPIR: Hungarian Pediatric IBD Registry): 2007. január elsejétől hazánkban megszerveztem és elindítottam egy prospektív gyermek-IBD regisztert, melyben 27 intézmény (klinika, kórház, gasztroenterológiai rendelő) vesz részt, biztosítva az országos lefedettséget. A résztvevő intézményekben minden újonnan
kórismézett IBD-ben szenvedő gyermekről egy 76 paramétert magába foglaló adatlapot kell kitölteni. Az adatlap egyrészt epidemiológiai- és antropometriai adatokra, vezető tünetekre, másrészt a diagnosztikára-, harmadrészt részletes szövettani és képalkotó eredményekre kérdez rá.
2. A HUPIR segítségével a felső endoszkópiás vizsgálatban 237 IBD-s gyermeket vizsgáltunk prospektív módon. Az IBD extraintesztinális manifesztációjának meghatározásához 148 gyermeket vontunk be.
3. A terápia rezisztens CD-s gyermekek kezelésében 2007 márciusa óta az anti-TNFalfa kezelés (IFX) hazánkban is elérhető. Egy prospektív vizsgálat keretében az országos IFX terápia sajátosságait is felmértük.
4. MBL, PAB, GAB, ASCA és pANCA szerológia meghatározást 159 IBD-s gyermekben végeztük el (átlagéletkor 14 év, 107 CD és 52 UC beteg), a 95 kontroll mellett. A szérumban a kérdéses antitesteket ELISA és indirekt immunfluoreszcenciával elemeztük.
5. A TLR és az iAP expresszióját CD-ben és UC-ben szenvedő gyermekek kolon- mukózájában határoztuk meg. A TLR vizsgálatban 12 újonnan diagnosztizált IBD-ben szenvedő [medián (tartomány): 13 (6-18) év] és 23 relapszusban levő gyermek [15 (8- 18) év] makroszkóposan gyulladt és ép bélnyálkahártya területeit hasonlítottuk össze a kontrollok kolonoszkópiás mintáival [medián (tartomány): 14 (6-16) év]. A TLR2, TLR3 és TLR4 megjelenését mRNS (RT-PCR), valamint fehérje szinten (Western blot) analizáltuk. Az iAP-pal kapcsolatos kutatásunkban a hasonló módon vizsgált mRNS és fehérjeszintek mellett az IAP-TLR4 együttes lokalizációjának meghatározására immunfluoreszcens metodikát használtunk, és azt konfokális lézer mikroszkóppal detektáltuk. Ebbe a mukózális vizsgálatba 15 IBD-s és 10 kontroll gyermeket vontunk be.
6. A perifériás vérből történő részletes immunfenotípus analízist (természetes és adaptív immunitás) három csoportban végezünk. Az első csoportba 14 kezeletlen, terápiában még nem részesült IBD-s beteget vontunk be. A CD diagnózisát a Porto kritériumok alapján, az aktivitás indexet pedig a PCDAI szerint határoztuk meg. A második csoportba 10 olyan gyermek tartozott, aki reagált a hagyományos terápiára (szteroid, azathioprin és 5-aminoszalicilát). Ezek a betegek, akiknek a PCDAI értékük kezelés után kevesebb, mint 10 volt, alkották a remisszióba került betegek csoportját. A harmadik csoportba pedig az a 12 beteg tartozott, aki nem reagált a hagyományos terápiára, ezért IFX kezelést kaptak (5mg/ttkg a 0., 2., és 6. héten). Ők alkották a
relapszusos betegek csoportját, annak alapján, hogy a PCDAI pontszámuk magasabb volt, mint 30. A kontrollcsoportot az a 15 fős populáció alkotta, akik életkorban és nemben illeszkedtek a betegekhez, és funkcionális hasfájás miatt kerültek kivizsgálásra, de organikus betegség, gyulladás, laboratóriumi eltérés nem igazolódott náluk. Ezekből a perifériás vérmintából határoztuk meg áramlási citométerrel a különböző fehérvérsejt populációk gyakoriságát. Az immunfenotípus vizsgálatokkal egy időben a plazmából citokin chip segítségével meghatároztuk az IFN-γ/IL-4 arányt.
III.2. Cöliákia
1. A CLDN vizsgálatba 33 cöliákiás gyermek (életkor: 2-17 év, átlag: 6,4 év, 20 lány, 13 fiú) endoszkópos úton eltávolított biopsziás mintáit elemeztük, amit a duodénum két különböző régiójából vettünk (proximális és disztális duodénum). Kontrollként 14 egészséges gyermek proximális és disztális duodénum mintái szolgáltak.
Immunhisztokémiai vizsgálatnál monoklonális CD3 és CLDN2, -3 és -4 elleni antitesteket alkalmaztunk. Az boholyatrófia súlyosságát Marsh-féle módszerrel határoztuk meg.
2. Az iAP és a HSP72 meghatározást a III.1. ötös pontjában leírtak szerint végeztük. Az előbbi vizsgálatba 15 cöliákiás gyermeket és 10 kontrollt-, az utóbbiba 25 lisztérzékenyt és 10 kontrollt vontunk be.
3. A PBMC immunfenotípus vizsgálatát a III.1. hatos pontja alapján végeztük. Ebbe a vizsgálatba tíz gyermeket vontunk be. A cöliákia diagnózisa az érvényben lévő protokolloknak és a Marsh-kritériumoknak megfelelően került felállításra. Mindegyik cöliákiával diagnosztizált gyermekben GFD-t indítottunk. A tünetek elmúltával, amikor a TG IgA szint normalizálódott (10-40 U/l), ismételt vérvétel történt. Kontroll populációnak 15, korban és nemben egyező gyermek szolgált, akik nem organikus hasfájás miatt kerültek felvételre.
4. Újabb vizsgálatok szerint a cöliákiások jelentős százalékában (9,6%) előfordulhat ismeretlen etiológiájú gasztrointesztinális fekély. Egy 6 éves, plazminogén hiányos gyermeknél kimutatott duodenális fekély hátterében duplán jelölt immunfluoreszcens módszerrel elemeztük az ulkusz patomechanizmusát.
III.3. Allergiás kolitisz
1. Vizsgálatunkban 44 olyan HC-s, (átlagéletkor 5,5 hónap, tartomány 25 nap-11 hónap), anyatejjel táplált, egészségesnek tűnő csecsemő vett részt, akiknél nem volt alvadási zavar, kemény széklet/fissura és a széklettenyésztés negatívnak bizonyult, így az AC diagnózisát fel lehetett állítani. Anyai eliminációs étrend az esetek döntő többségében megszüntette, vagy csökkentette a HC-t. Súlyos vagy tartós HC, súlycsökkenés miatt 12 csecsemőnél (átlagéletkor: 4,3 hónap, tartomány: 25 nap-7 hónap) végeztünk laboratóriumi vizsgálatot, kolonoszkópiát és szövettani elemzést.
2. A HC-s csecsemőknél a rutin diagnosztikus vérvétellel egy időben 2 ml heparinizált vért vettünk az immunfenotipizálási FACS vizsgálathoz. A második vérmintát a HC-s tünetek megszűnte után gyűjtöttük, amit negatív széklet hemoteszttel igazoltunk. Az immunfenotípus vizsgálatokkal egy időben a plazmából citokin chip segítségével meghatároztuk az IFN-γ/IL-4 arányt.
IV. TUDOMÁNYOS EREDMÉNYEK ÖSSZEFOGLALÁSA IV.1. Gyulladásos bélbetegség
1. 2007. január 1-jétől működő HUPIR (Hungarian Pediatric IBD Registry) elnevezésű gyermekkori gyulladásos bélbetegségek (IBD) regiszterének első eredményeként megállapítható, hogy hazánkban az IBD gyakorisága megegyezik a fejlettebb országok magas incidenciáival: három év alatt 420 új IBD-s gyermeket regisztráltunk, így az IBD gyermekkori incidenciája 7,48/105 (95% CI 6,34-8,83). Ez az index CD-ben 4,72/105 (95% CI 3,82-5,79), UC-ben 2,32/105 (95% CI 1,71-3,09), IBD-U-ban pedig 0,45/105 (95% CI 0,22-0,84). Érdekes módon CD-ben a fiúk aránya magasabb volt a lányokhoz képest (1,43:1).
2. A CD-s betegek 48%-a és az UC-s betegek 55%-a a középsúlyos-súlyos formába tartozott a diagnózis felállításánál. Egy éves nyomon követés után ez az arány 10%-ra csökkent. Ekkor az azathioprin használata 53%-os és az IFX adása 6,4%-os volt CD- ben, előbbi aránya UC-ben 35%. Családi érintettséggel 10,6%-ban, perianalis kórképpel 15,8%-ban találkoztunk.
3. Extraintesztinális manifesztációt (EIM) az IBD-s betegeknél a diagnózis felállítása idején 10,9%-ban rögzítettünk. Crohn-betegeknél az EIM gyakrabban fordult elő, mint kolitisz ulcerózásoknál (12,9% vs. 7%). A leggyakoribb EIM-nek az ízületi érintettség
bizonyult (42,5%), amit a bőr manifesztációk követtek. Többszörös EIM a gyermekek 10,6%-ában jelentkezett.
4. Az IBD kórismézésében a felső endoszkópiánál nyert biopsziás mintákban szövettani elváltozást 71%-ban észleltünk CD-ben és 48%-ban UC-ban. Azonban UC-s betegekben ezek az elváltozások aspecifikusak voltak, és nem segítették a diagnózis felállítását. A felső endoszkópia (fekély, erózió, afta, granulóma) a CD-s betegek kb. harmadában (31%) segítette a diagnózis felállítását. Ez az arány tovább csökkent, amennyiben a terminális ileumban látott fekély vagy kolonban látott specifikus elváltozás miatt a felső endoszkópiának nem volt diagnosztikus „hozama”. Végül, mindent összegezve: CD-s gyermekek tizedében perdöntő szerepet játszott a felső endoszkópia („diagnostic yield”).
5. A terápia rezisztens, súlyos Crohn-beteg gyermekek kezelésére új lehetőséget nyújt az anti-TNF-α terápia (infliximab). Egy országos felmérést irányítva megállapítottuk, hogy az infliximab indukciós terápiát követően kedvező terápiás választ a gyermekek 82%-a mutatott, továbbá a fisztulák 70%-a bezárult. Az infliximabbal kapcsolatos ismereteimet az USA egyik legnagyobb IBD centrumában mélyítettem el, az eredményekről 2 összefoglaló közleményben számoltunk be. 4458 infliximab kezelést összegezve 3,8%-os gyakorisággal fordult elő akut infúziós reakció, amely a felnőttekben megfigyelt értékkel összemérhető.
6. Az MBL szérumkoncentrációk szignifikánsan alacsonyabbak voltak az IBD-s gyermekekben a kontrollhoz képest, CD-ben és UC-ben egyaránt (IBD: p=0,007, CD:
p=0,04, UC: p=0,004). Az Alacsony MBL (<500 ng/ml) szintén gyakoribb volt CD-ben és UC-ben (p=0,002 and p=0,006). Az alacsony MBL szint korrelált az izolált ileális érintettséggel, az MBL hiány (<100 ng/ml) pedig a fiúkra volt jellemző (p=0,004).
7. A PAB antitestek jelenléte szignifikánsan magasabb volt CD-ben (34%) és UC-ben (20,4%) a kontrollokhoz képest (0%). Gyakorlati szempontból kiemelt jelentőségű, hogy a kombinációk alkalmazásával a teszt megbízhatósága jelentősen javult. Tehát a PAB és/vagy ASCA/pANCA kombinált alkalmazása fokozta a szerológiai markerek szenzitivitását CD-ben (87,4%) és UC-ben (79,6%) is. A specificitás 89,3% és 93,2%
volt. A GAB antitestek előfordulását szignifikánsan magasabbnak észleltük UC-ben a CD-s és kontroll csoporthoz viszonyítva (UC:12,2%, CD:1,9%, kontroll:1,9%, p<0,02).
8. Újonnan kórismézett és már kezelt, de relapszusban levő IBD-s gyermekekben a TLR2, a TLR4 fehérje és az mRNS expresszió a gyulladt kolon-mukózában szignifikánsan magasabb volt, mint a kontrollokban. A TLR2, TLR4 expressziója az új IBD-s és a kezelt, de relapszusos IBD-s csoportnál a kóros biopsziákban magasabb volt, mint az érintetlen bélszakaszból vett mintákban. Az IBD-s csoportokban a nem gyulladt mintákban a TLR2, TLR4 a kontrollokhoz hasonló volt.
9. Az iAP fehérjeszintek az UC-s gyermekek gyulladt bélszakaszában 22%-kal, a CD-s gyermekekben 20%-kal csökkentek az egészséges kontrollok mintáihoz viszonyítva. A CD-s gyerekek gyulladt bélszakaszában 24%-os fehérjeszint-csökkenést tapasztaltunk a nem-gyulladt területhez viszonyítva. Az immunfluoreszcens festés mindhárom csoportban igazolta az iAP és a TLR4 intraepiteliális kompartmenten belüli együttes lokalizációját.
10. CD-s gyermekek immunfenotípusát elemeztük a kórismézés idején (terápia előtt), a terápiát követően (remisszió), a relapszusos csoportban, akiknek tagjai később IFX terápiában részesültek és a kontrollokban. Az újonnan kórismézett, aktív csoportban és a relapszusba került, szintén aktív populációban a Th1 prevalencia csökkent, ezzel párhuzamosan az aktivált limfociták, dendritikus- és a memória sejtek aránya magasabb volt. Az újonnan kórismézett CD-s gyermekekben a mieloid/plazmocitoid sejtek aránya, a TLR2/TLR4+ dendritikus sejtek aránya magasabb volt, mint a kontrollban. Terápiát követően ezek az értékek normalizálódtak, függetlenül attól, hogy konvencionális (szteroid, azathioprin) vagy IFX terápiában részesültek a betegek.
IV.2. Cöliákia
1. A cöliákiás gyermekek duodénumának proximális és disztális régiójából vett biopsziás mintáinak összehasonlító elemzésekor megállapítottuk, hogy CLDN2 szignifikánsan fokozott volt az enyhébb boholykárosodásnál a disztális régióban (p=0,02), súlyosabb atrófiában a bulbuszban és a disztális régióban (p=0,001) a kontrollhoz képest. A CLDN2 expresszió a súlyosabb formában a bulbuszban és a disztális régióban egyaránt fokozott volt az enyhébb formával szemben (p=0,04 és p=0,03). Ezt az összefüggést a CLDN3 is mutatta (bulbusz p=0,008 és disztális régió: p=0,004). Bár ezekkel a finomabb módszerekkel ki lehetett mutatni a különbséget a duodénum 2 régiója között, a rutin klinikai gyakorlatban mindkét szakasz megbízhatóan igazolta a boholykárosodást.
2. Cöliákiás gyermekek duodenális biopsziáinak elemzésekor megállapítottuk, hogy a HSP72 expresszió mRNS és fehérjeszinten egyaránt emelkedett volt. Ez az eltérés a gluténmentes diétát követően normalizálódott. Ennek alapján feltételezhető, hogy a HSP72 véd a glutén okozta toxicitás ellen és antiapoptotikus hatású. HSP72 lokalizációs elemzésekor (immunfluoreszcencia) a fehérje intenzív festődését detektáltuk az intraepiteliális kompartmentben és a lamina propria immunsejtjein, amely arra utal, hogy a HSP72 szerepet játszhat a mukózális barrier fenntartásában.
3. Az iAP fehérjeszintű expressziója újonnan kórismézett cöliákiás gyermekek duodenális mukózájában szignifikánsan csökkent a kontrollhoz képest. Gluténmentes diéta bevezetésével az eltérések a normális irányba mozdultak. Az iAP és a TLR4 együttes lokalizációját lehetett igazolni, amely arra utalhat, hogy a barrier károsodás az alacsonyabb iAP enzim okozta csökkent LPS detoxifikáció következménye.
4. Cöliákiás gyermekek immunfenotípusának elemzésekor megállapítottuk, hogy a kórismézéskor (diéta előtt) kisebb arányban fordultak elő Th1, NK, NKT, iNKT sejtek, ellenben az aktivált CD4+ T sejtek, a mieloid dendritikus sejtek, a TLR2 és TLR4+
dendritikus sejtek aránya magasabb volt. Az adaptív immunitás eltérései, így a Th1 irányú eltolódás és az aktivált sejtek aránya gluténmentes diéta hatására cöliákiás gyermekekben döntően normalizálódnak, de érdekes módon, a veleszületett immunitás sejtes elemeinek eltérései a diétázó cöliákiásokban is megmaradtak, egyedül az APC-k TLR4 expressziója normalizálódott.
5. Cöliákiás egyénben a plazminogénhiány kóros TG2 kötéssel járt, amelynek szerepe lehet a fekély patomechanizmusában.
IV.3. Allergiás kolitisz
1. AC-s csecsemők laboratóriumi vizsgálatánál szignifikánsan fokozott volt a trombocitaszám a kontrollhoz képest (520+/-43 x109/l, p< 0,01). A specifikus IgE és a szérum eozinofil sejtszám nem adott diagnosztikus segítséget. Kolonoszkópos vizsgálatnál limfonoduláris hiperpláziát és aftás kolitiszt láttunk. Ezt a jóindulatú kórképet kezdetben nem lehet elkülöníteni (hasonló klinikai kép, laboratóriumi eltérések, kolonoszkópiánál makroszkópos- és mikroszkópos kép) a ritka csecsemőkori CD-től.
2. Hematokéziás AC-s csecsemők adaptív és természetes immunitását vizsgálva megállapítottuk, hogy náluk fokozott a naív/memória sejtek aránya a kontrollokhoz képest, kisebb mértékben rendelkeztek CD4+CD25+ és FoxP3+ T regulációs sejtekkel, továbbá a Thelper2 sejtek aránya magasabb volt. Eredményeink arra utalnak, hogy a kezdeti antigén terhelés döntő tényező a limfonoduláris hiperpláziával jellemezhető AC kialakulásában.
V. A TÉZISEK LEGFONTOSABB ÚJ MEGÁLLAPÍTÁSAI
1. Magyarországon az IBD gyermekkori incidenciája 7,48/105. Ez az index CD-ben 4,72/105, UC-ben pedig 2,32/105. A CD kétszer gyakoribb, mint az UC. A betegek tizede fisztulával jelentkezik.
2. Hazánkban az IBD-s gyermekek fele középsúlyos-súlyos formába tartozik a diagnózis felállításánál. Egy éves nyomon követés után ez az arány a tizedére csökken.
3. A felső endoszkópia (fekély, erózió, afta, granulóma igazolása) a CD-s betegek harmadában segíti a diagnózis felállítását. Perdöntő szerepet ennél kisebb arányban, a CD-s gyermekek tizedében játszik („diagnostic yield”).
4. Országos felmérésben az IFX-re kedvező terápiás választ a gyermekek 82%-a adott, a fisztulák 70%-a bezárult. Nemzetközi szinten végzett felmérésem alapján 4458 IFX kezelést összegezve 3,8%-os gyakorisággal fordul elő akut infúziós reakció, amely hasonló a felnőtt adatokhoz.
5. Az MBL szérumkoncentrációk szignifikánsan alacsonyabbak, és az alacsony MBL szinttel rendelkezők aránya is nagyobb az IBD-s gyermekekben a kontrollhoz képest, CD-ben és UC-ben egyaránt. CD-ben az alacsony MBL szint izolált ileális érintettséggel társul.
6. A PAB antitestek jelenléte szignifikánsan magasabb CD-ben és UC-ben, de a szenzitivitása alacsony. A kombinációk alkalmazásával ez az érték javul, a PAB és ASCA/pANCA együttes alkalmazásával a szenzitivitás CD-ben: 87,4% és UC-ben:
79,6%. Ekkor a specificitás 89,3% (CD) és 93,2% (UC).
7. A GAB antitestek előfordulását szignifikánsan magasabbnak észleltük UC-ben a CD-s és kontroll csoporthoz viszonyítva, azonban ennek aránya nem éri el azt a szintet, hogy értelme lenne alkalmazni a klinikai gyakorlatban.
8. TLR2 és TLR4 expressziója az IBD-s gyermekek gyulladt kolon-mukózájában magasabb, mint a kontrollokban és az IBD-s betegek ép mukózájában. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a TLR2 és TLR4 fontos szerepet tölt be az IBD pathomechanizmusában.
9. CD aktív szakában a Th1 prevalencia csökken, ezzel párhuzamosan az aktivált limfociták, dendritikus- és a memória sejtek aránya magasabb. Az újonnan kórismézett CD-ben a mieloid/plazmocitoid sejtek aránya, a TLR2/TLR4+ dendritikus sejtek aránya magasabb, mint a kontrollban.
10. Az iAP fehérjeszintek az IBD-s betegek és a cöliákiások mukózájában is csökkennek.
Az immunfluoreszcens festés mindkét betegségben igazolta az iAP és a TLR4 intraepiteliális kompartmenten belüli együttes lokalizációját. Ezek az adatok arra utalhatnak, hogy az alacsonyabb iAP enzim okozta csökkent LPS detoxifikációnak szerepe lehet mindkét kórkép patomechanizmusában.
11. A CLDN2 és -3 mukózális expressziója cöliákiában fokozott, és ennek szerepe lehet a kórképben megfigyelt fokozott bélpermeábilitásban, valamint a boholykárosodás kialakulásában.
12. A HSP72 expresszió a cöliákiás gyermekek duodenális mukózájában magas, amely a gluténmentes diétát követően normalizálódott. Ez arra utal, hogy a fehérje szerepet játszhat a cöliákia patomechanizmusában.
13. Cöliákiás gyermekekben Th1 és NK sejtek aránya alacsonyabb, ellenben az aktivált CD4+ T sejtek, a mieloid dendritikus sejtek, a TLR2 és TLR4+ dendritikus sejtek aránya magasabb. A gluténmentes diéta után a legtöbb eltérés normalizálódott, bár érdekes módon a veleszületett immunitás sejtes elemeinek eltérései a diétázó cöliákiásokban is megmaradtak, egyedül az APC-k TLR4 expressziója normalizálódott.
14. Cöliákiás egyénben a plazminogénhiány kóros TG2 kötéssel jár, amelynek szerepe lehet a fekély patomechanizmusában. Ennek alapján a cöliákiásokban egyre gyakrabban kórismézett ismeretlen eredetű fekélynél javasolható a plazminogénhiány kizárása.
15. AC-s csecsemők kisebb mértékben rendelkeznek CD4+CD25+ és FoxP3+ T regulációs sejtekkel, továbbá a Thelper2 sejtek aránya magasabb. Ez arra utal, hogy a kezdeti
antigén terhelés döntő tényező a limfonoduláris hiperpláziával jellemezhető AC kialakulásában.
VI. A DOKTORI TÉZISEK ALAPJÁUL SZOLGÁLÓ KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE (Ph.D. értekezés óta)
VI.1. Tézisek alapját adó első-, vagy utolsó szerzős idegen nyelvű közlemények jegyzéke Veres G, Baldassano RN, Mamula P. Infliximab therapy in children and adolescents with inflammatory bowel disease. Drugs. 2007;67:1703-23. IF: 3,726
Szebeni B, Veres G, (megosztott első szerzők) Dezsõfi A, Rusai K, Vannay A, Mraz M, Majorova E, Arató A. Increased expression of Toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4 in the colonic mucosa of children with inflammatory bowel disease. Clin Exp Immunol.
2008;151:34-41. IF: 2,853
Nagy Szakál D, Gyorffy H, Arató A, Cseh A, Molnár K, Papp M, Dezsofi A, Veres G.
Mucosal expression of claudins 2, 3 and 4 in proximal and distal part of duodenum in children with coeliac disease. Virchows Arch. 2010;456:245-50. IF: 2,336
Cseh A, Molnár K, Pintér P, Szalay B, Szebeni B, Treszl A, Arató A, Vásárhelyi B, Veres G.
Regulatory T Cells and T Helper Subsets in Breast-fed Infants With Hematochezia Caused by Allergic Colitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010;51:675-7. IF: 2,180
Sziksz E, Veres G, (megosztott első szerzők) Vannay A, Prókai A, Gál K, Ónody A, Korponay-Szabó IR, Reusz G, Szabó A, Tulassay T, Arató A, Szebeni B. Increased Heat Shock Protein 72 Expression in Celiac Disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010;51:573-8.
IF: 2,180
Cseh Á, Vásárhelyi B, Molnár K, Szalay B, Svec P, Treszl A, Dezsőfi A, Lakatos P, Arató A, Tulassay T, Veres G. Immune phenotype in children with therapy-naïve, remitted and relapsed Crohn’s disease. World J Gastroenterol. 2010;16:1600-9. IF: 2,24
Cseh A, Vásárhelyi B, Szalay B, Molnár K, Nagy-Szakál D, Treszl A, Vannay A, Arató A, Tulassay T, Veres G. Immune Phenotype of Children with Newly Diagnosed and Gluten-Free Diet-Treated Celiac Disease. Dig Dis Sci. 2011;56:792-8. IF: 2,06
Veres G, Korponay-Szabó I, Maka E, Glasz T, Mamula P, Papp M, Dezsöfi A, Arató A.
Duodenal Ulceration in a Patient With Celiac Disease and Plasminogen I Deficiency:
Coincidence or Cofactors? Pediatrics. 2011;128(5):e1302-6. IF: 5,437
Kovacs M, Muller KE, Arato A, Lakatos PL, B. Kovacs J, Varkonyi Á, Solyom E, Polgar M, Nemes É, Guthy I, Tokodi I, Toth G, Horvath Á, Tarnok A, Tomsits E, Csoszánszky N, Balogh M, Vass N, Bodi P, Dezsofi A, Gardos L, Micskey É, Papp M, Szucs D, Cseh D, Molnar K, Szabo D, Veres G. Diagnostic yield of upper endoscopy in paediatric patients with Crohn’s disease and ulcerative colitis. Subanalysis of the HUPIR registry. J Crohn’s Colitis.
2012;6:86-94. IF: 2,566
Molnár K, Vannay A, Sziksz E, Bánki NF, Győrffy H, Arató A, Dezsőfi A, Veres G.
Decreased mucosal expression of intestinal alkaline phosphatase in children with coeliac disease. Virchows Arch. 2012;460:157-161. IF: 2,491
Molnár K, Vannay Á, Szebeni B, Bánki NF, Sziksz E, Cseh Á, Győrffy H, Lakatos PL, Papp M, Arató A, Veres G. Intestinal Alkaline Phosphatase in the colonic mucosa of children with inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2012;18:3254-9. IF: 2,471
KovacsM, PappM, Lakatos P, JacobsenS, Nemes É, PolgarM, SolyomE, BodiP, Horvath Á, Molnar K, Szabo D, Cseh Á, Muller KE, Dezsofi A, Arato A, Veres G. Low mannose- binding lectin (MBL) is associated with paediatric inflammatory bowel diseases and ileal involvement in patients with Crohn disease. J Crohn’s Colitis. 2012 DOI:
10.1016/j.crohns.2012.03.08. (közlésre elfogadva) IF: 2,566
Kovacs M, Lakatos PL, Papp M, Jacobsen S, Nemes E, Polgar M, Solyom E, Bodi P, Horvath A, Muller KE, Molnar K, Szabo D, Cseh A, Dezsofi A, Arato A, Veres G. Pancreatic autoantibodies and autoantibodies against goblet cells in pediatric patients with inflammatory bowel disease (IBD). J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;55:429-35. IF: 2,298
VI.2. Tézisekhez kapcsolódó magyar nyelvű publikációk
Veres G. Az ételallergia gasztrointesztinális manifesztációi. Gyermekorvos Továbbképzés, 2006; 5 (3): 206-211.
Arató A, Veres G, Dezsőfi A. Gastrointestinális vérzések csecsemő- és gyermekkorban. A Csecsemő- és Gyermekgyógyászati Szakmai Kollégium ajánlása. Lege Artis Medicinae, 2006; 16: 345-352.
Szebeni B, Veres G, Rusai K, Vannay Á, Bokodi G, Arató A. Toll-szerű receptor 2 (TLR2-), TLR3- és TLR4-expresszió cöliákiás gyermekek vékonybél-nyálkahártyájában.
Gyermekgyógyászat, 2006; 57: 299-306.
Veres G, Maka E, Domsa P, Glasz T, Szabó T, Szőnyi L, Dezsőfi A, Bodánszky H, Vojnisek Zs, Kovács L, Farkas V, Arató A. Gyermekkori antralis és duodenális fekély eddig ismeretlen oka: plazminogén-I hiány. Gyermekgyógyászat, 2007; 58: 45-48.
Bodánszky H, Veres G. Gyulladásos bélbetegségek gyermekkorban. Lege Artis Medicinae, 2007; 17: 537-544.
Szebeni B, Veres G, Mraz M, Dezsőfi A, Vannay Á, Vásárhelyi B, Majorova E, Szőnyi L, Arató A. Toll-like receptor 2, 3 és 4 expressziója gyermekkori gyulladásos bélbetegségben (IBD). Gyermekgyógyászat, 2007; 58(5): 318-325.
Veres G. A gyulladásos bélbetegség diagnosztikája. Gyermekorvos Továbbképzés, 2007; 4:
221-227.
Veres G. A cöliákia és felnőttkori vonatkozásai. Focus mediciane, 2007;2:31-35.
Veres G, Miheller P. Infliximab alkalmazása gyermekkori és felnőttkori Crohn-betegségben.
Eur J Gastroent Hepat (magyar kiadás), 2008;12:1-9.
Veres G. Hagyományos és új gyógyszeres kezelési lehetőségek gyermekkori Crohn- betegségben. Gyermekorvos továbbképzés, 2008;7, 238-244.
Nagy Szakál D, Győrffy H. Tőkés A, Arató A, Dezsőfi A, Veres G. Claudin 2, 3 és 4 expressziója coeliakiás gyermekek proximalis és distalis duodenumában.
Gyermekgyógyászat, 2008;59:272-276
Pintér V, Győrffy H, Arató A, Dezsőfi A, Molnár K, Veres G. Eosinophil- és allergias colitises csecsemők laboratóriumi és colonoscopiás jellemzői. Gyermekgyógyászat, 2008;59:291-295.
Veres G. és a Magyar Gyermek IBD regiszter részvevői. A magyarországi gyermekkori gyulladásos bélbetegségek (IBD) regiszterének első éves (2007) elemzése.
Gyermekgyógyászat, 2008;59:282-287.
Veres G. A gyermekkori krónikus gyulladásos bélbetegség (IBD) sajátosságai. Magy Belorv Arch. 2008;61:7-12.
Szebeni B, Sziksz E, Prókai Á, Gál K, Vannay Á, Cseh Á, Veres G, Dezsőfi A, Korponay- Szabó I, Bodánszky H, Arató A. Fokozott szérum és glükokortikoid regulált kináz-1 expresszió gyermekkori cöliákiában. Gyermekgyógyászat, 2009;60:67-74.
Veres G, Putz R, Szabó D, Molnár K, Bodánszky H, Dezsofi A, Arató A. [Adalimumab treatment in infliximab resistant pediatric patient with Crohn's disease.]. Orv Hetil.
2009;150(40):1858-60.
Veres G, Szabó D, Várkonyi A, Tari B, Polgár M, B. Kovács J, Horváth A, Tomsits E, Tokodi I, Bodánszky H, Dezsofi A, Szakos E, Vass N, Ruszinkó V, Kovács M, Müller KE, Arató A. [Analysis of infliximab treated pediatric patients with Crohn disease in Hungary.].
Orv Hetil. 2010;151(5):179-83.
Müller KE, a Magyar Gyermek IBD Regiszter részvevői, Veres G. Az extraintesztinális manifesztáció gyakorisága a gyulladásos bélbetegségben szenvedő gyermeknél a Magyar Gyermek IBD Regiszter 2008-as adatai alapján. Gyermekgyógyászat, 2010;61(1)15-21.
Kovács M, Müller K. E, a Magyar Gyermek IBD regiszter résztvevői, Veres G. A felső endoszkópia jelentősége a gyermekkori gyulladásos bélbetegségben (IBD) szenvedő gyermekekben. Gyermekgyógyászat, 2010; 61: 25-31.
Veres G. A csecsemőkori kólikával kapcsolatos új ismeretek és a probléma kezelése.
Gyermekorvos továbbképzés, 2010;4:195-197.
Sziksz E, Veres G, Vannay Á, Prókai Á, Himer L, Ónody A, Korponay-Szabó I, Reusz Gy, Szabó A, Arató A, Szebeni B. Fokozott hősokkfehérje72 expresszió gyermekkori coeliakiában. Gyermekgyógyászat, 2011;62:55-59.
Veres G. A csecsemőkori táplálkozás szerepe az allergia prevenciójában.
Gyermekgyógyászati Továbbképző szemle, 2011;16:78-81.
Molnár K, Vannay Á, Szebeni B, Győrffy H, Sziksz E, Cseh Á, Bánki N, Dezsőfi A, Lakatos PL, Papp M, Arató A, Tulassay T, Veres G. Intestinalis alkalikus phosphatase vizsgálata krónikus bélgyulladásban (IBD) szenvedő gyermekek bélnyálkahártyájában.
Gyermekgyógyászat, 2011;62:105-109.
Veres G. Infliximab-terápia alkalmazása gyermekkori Crohn-betegségben.
Gyermekgyógyászati Továbbképző szemle, 2011;16:123-126.
Szabó D, Arató A, Dezsőfi A, Molnár K, Müller KE, Veres G. Rövid távú infliximab kezelés hatása Crohn-beteg gyermekekben. Gyermekgyógyászat, 2011;6,297-300.
Molnár K, Vannay Á, Szebeni B, Győrffy H, Sziksz E, Cseh Á, Bánki N, Dezsőfi A, Lakatos PL, Papp M, Arató A, Tulassay T, Veres G. Intestinalis alkalikus phosphatase vizsgálata krónikus bélgyulladásban (IBD) szenvedő gyermekek bélnyálkahártyájában.
Gyermekgyógyászat, 2011;62:105-109.
Veres G. Infliximab-terápia alkalmazása gyermekkori Crohn-betegségben.
Gyermekgyógyászati Továbbképző Szemle, 2011;16:123-126.
Kovács M, Arató A, Veres G. Diagnosztikus nehézségek Crohn-betegségben.
Gyermekgyógyászat, 2012;63,29-33.
VI.3. Tézisekhez kapcsolódó idézhető idegen nyelvű absztraktok
R. Shaoul, D. Turner, M. Sladek, G. Veres, G. Veerman-Wauters, J. Escher, A. Paerregaard, J. Amil Dias, P. Lionetti, A. Levine. Limitations of fecal calprotectin at diagnosis in untreated pediatric Crohn's Disease. JCC, 2012;06:S48.
Levine, M. Sladek, R. Shaoul, G. Veres, J. Amil Dias, J. Escher, D. Turner. Exclusive enteral nutrition is superior to corticosteroids and mesalamine for achieving remission with normalization of CRP in new onset pediatric Crohn's Disease. JCC, 2012;06:S111.
B.D. Lovasz, L. Lakatos, A. Horvath, T. Pandur, Z. Erdelyi, G. Mester, M. Balogh, I. Szipocs, C. Molnar, E. Komaromi, G. Veres, P.A. Golovics, L.S. Kiss, P. Lakatos. Incidence rates and disease course of pediatric IBD in Western Hungary between 1977-2008. JCC, 2012;06:S173.
G. Veres, HUPIR, M. Papp, P. Lakatos. A nation-wide registry of pediatric IBD:
epidemiology, activity indices, laboratory data, therapeutic managements, and one year follow-up. JCC 2012;06:S179.
P. Bontems, N. Kalach, B. Iwanczak, T. Casswall, S. Koletzko, G. Oderda, M. Martinez- Gomez, P. Urruzuno, A. Kindermann, J. Sykora, G. Veres, E. Roma, E. Pehlivanoglu, F.
Megraud, S. Cadranel. Prospective European multicentre epidemiologic case-control study on risk factors of gastric and duodenal ulcers or erosions in children. ESPGHAN, JPGN,,2011,52, Suppl.2, E25
G. Veres, E. Kővári, D. Szabó, K. Molnár, A. Dezsőfi, M. Papp, P. L. Lakatos, Á. Cseh, A.
Arató. Improvement in biomarkers of bone formation during 54-week infliximab therapy in pediatric patients with Crohn’s disease. ESPGHAN, JPGN,2011,52, Suppl.2, E44
K. Molnár, Á. Vannay, B. Szebeni, E. Sziksz, N. F. Bánki, Á. Cseh, A. Dezsőfi, P. L.
Lakatos, H. Győrffy, D. Nagy Szakáll, M. Papp, A. Arató, T. Tulassay, G. Veres. Intestinal alkaline phosphatase in mucosa of pediatric patients with inflammatory bowel disease.
ESPGHAN, JPGN,2011,52, Suppl.2, E152
M. Kovács, É. Nemes, M. Polgár, E. Sólyom, Á Horváth, P. Bódi, S. Jacobsen, K. Molnár, K.
E. Müller, Á Cseh, A. Dezsőfi, A. Arató, G. Veres. Antibodies against Saccharomyces cerevisiae are associated with penetrating disease behavior and perianal disease, but
pancreatic autoantibodies are not related to clinical presentation, medical therapy, and need for surgery in pediatric-onset IBD. ESPGHAN, JPGN,2011,52, Suppl.2, E153
Várkonyi I, Nyitrai A, Veres G, Kis É. How much better is small intestine contrast sonography (SICUS) than sonography in diagnosing inflammatory bowel disease in children?
Pediatr Radiol,,2011;41 Suppl:261
Papp M, Koromi Z, Davida L, Altorjay I, Palatka K, Udvardy M, Norman GL, Shums Z, Veres G, Kiss SL, Lakatos PL, Harsfalvi J. Formation of antiphospholipid antibodies (APLA) is associated to the presence of anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies (ASCA) in inflammatory bowel disease. JCC, 2011, 5: S165.
Molnár K, Cseh Á, Nagy Szakáll D, Szalay B, Lakatos P, Arató A, Tulassay T, Dezsőfi A, Veres G. Characteristics of innate and adaptive immunity in the peripherial blood of pediatric patients with Crohn disease after infliximab treatment. Annual meeting of ESPGHAN, JPGN,2010,Suppl, PA-DG-045,p:121.
Nagy Szakáll D, Papp M, Körner A, Pályu E, Molnár K, Dezsőfi A, Arató A, Veres G.
Haptoglobin polymorphism in children with type 1 diabetes mellitus and with diabetes and celiac disease. Annual meeting of ESPGHAN, JPGN, 2010, Suppl, PO-G-164,p:150.
Kovács M, HUPIR, Veres G. What is the real significance of upper gastrointestinal endoscopy in pediatric patients with inflammatory bowel disease (IBD)? Annual meeting of ESPGHAN, JPGN, 2010, Suppl, PO-G-234,p:167 .
Müller KE, HUPIR, Veres G. Correlation of IBD activity indexes and extraintestinal manifestation of 264 newly diagnosed patients with IBD. Annual meeting of ESPGHAN, JPGN, 2010, Suppl, PO-G-237,p:168.
Veres G, Szabó D, Müller KE, Molnár K, Dezsőfi A, Arató A. Infliximab treatment and quality of life in pediatric patients with Crohn disease using validated questionnaire (IMPACT-III). Annual meeting of ESPGHAN, JPGN, 2010, Suppl,PO-G-257,p:173.
Veres G, HUPIR Study Group, Papp M, Lakatos P. Prevalence of extraintestinal manifestation in inflammatory bowel disease according th the Hungarian Pediatric IBD Rergistry (HUPIR). JCC, 2010;1(4):S107.
Szebeni B, Sziksz E, Vannay Á, Veres G, Dezsőfi A, Ónódy A, Korponay-SZ.I, Szabó A, Tulassay T, Arató A. Increased heat shock protein 72 expression in celiac children. J Pediatr Gastroenterol Nutr,,2009; 48(Suppl 3): PG1-02.
Sziksz E, Szebeni B, Vannay Á, Veres G, Dezsőfi A, Ónódy A, Korponay-SZ.I, Szabó A, Tulassay T, Arató A. Hypoxia inducible factor 1 alpha expression in celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2009; 48(Suppl 3): PG1-14.
Veres G, Papp M, Lakatos PL, Hungarian IBD Registry Group (HUPIR). First 2-year analysis of prospectively diagnosed patients with IBD in the Hungarian IBD Registry (HUPIR). J Pediatr Gastroenterol Nutr,2009; 48(Suppl 3): PG2-22.
Cseh Á, Szebeni B, Szalay B, Vásárhelyi B, Arató A, Veres G. Hematochezia: allergic bowel inflammation in infants? J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2009; 48(Suppl 3): PG5-07.
Escher JC, on behalf of the IBD working group of ESPGHAN. Diagnostic work-up of IBD patients in Europe: results of a 5-year audit of EUROKIDS. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2009; 48(Suppl 3):E2 (OP1-03).
Veres G, Pintér P, Molnár K, Győrffy H, Dezsőfi A, Arató A. Laboratory and colonoscopic characteristics of infants with eosinophilic/allergic colitis. Z Gastroenterol, 2009;44,215.
Veres G, Papp M, Lakatos P, and Hungarian Pediatric IBD Registry Group. Characteristics of patients prospectively recruited in the Hungarian Pediatric IBD Registry (HUPIR). JCC, 2009;3:S110-111.
Veres G, Hungarian Pediatric IBD Registry Group. First year (2007) analysis of the Hungarian pediatric inflammatory bowel disease registry (HUPIR). Z Gastroenterol, 2008;44,420.
Kalach N, Bontems P, Koletzko S, Mourad-Baars P, Shcherbakov P, Celinska-Cedro D, Iwanczak B, Gottrand F, Martinez-Gomez MJ, Pehlivanoglu E, Oderda G, Urruzuno P, Casswall T, Lamireau T, Sykora J, Roma-Giannikou E, Veres G, Wewer V, Charkaluk ML, Mégraud F, Cadranel S. Prospective European multi-centre pilot study on gastric and duodenal ulcer disease or erosions in children. Acta Gastroenrol Belg, 2008;71:D09.
Kalach N, Bontems P, Mourad-Baars P, Koletzko S, Scherbakov P, Celinska-Cedro D, Iwanczak B, Gottrand F, Martinez Gomez M, Pehlivanoglu E, Oderda G, Urruzunu P, Casswall T, Lamireau T, Sykora J, Roma E, Veres G, Wewer V, Charlakuk M, Megraud F, Cadranel S. Prospective European multicenter pilot study on gastric and duodenal ulcer disease or erosions in children. Helicobacter,2007;4:394.
Veres G, Papp M, Lakatos PL, Arato A, Molnár K, Tornai I, Dezsőfi A, Szőnyi L.
Haptoglobin polymorphism in primary sclerosing cholangitis. J Ped Gastro Nutr, 2007;44, suppl, 28.
Szebeni B, Veres G, Dezsőfi A, Vannay Á, Vásárhelyi B, Korponay-Szabó Ilma, Arató A.
Mucosal expression of Toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4 in treated coeliac disease. Z Gastroenterol, 2007, 44, 446.
Veres G, Győrffy H, Nagy Szakáll D, Szabó E, Dezsőfi A, Molnár K, Szőnyi L, Bodánszky H, Arató A. Claudins expression in the proximal and distal parts of duodenum in patients with celiac disease. Z Gastroenterol 2007, 44, 450.
Veres G, Szebeni B, Marz M, Dezsőfi A, Vannay A, Vasarhelyi B, Majorova E, Arato A.
Expression of mRNA and protein of Toll-like receptors 2 and 4 are upregulated in children with IBD. J. Pediatr Gastroenterol Nutr, 2006,43, suppl2, S14.
Szebeni B, Mraz M, Veres G, Dezsőfi A, Vannay A, Vásárhelyi B, Majorova E, Arató A.
Increased expression of toll-like receptor (TLR)2 and TLR4 in the colonic mucosa of children with active inflammatory bowel disease. J. Pediatr Gastroenterol Nutr, 2006, 42(5):E29.
Szebeni B, Mraz M, Veres G, Dezsőfi A, Vannay Á, Vásárhelyi B, Majorova E, Arató A.
Toll-like receptors TLR2, TLR3 and TLR4 expression in active IBD. Z Gastroenterol, 2006, 41, 446.
Veres G, Maka E, Domsa P, Glasz T, Szabó T, Szőnyi L, Dezsőfi A, Bodánszky H, Vojnisek Zs, Kovács L, Farkas V, Arató A. New form of antral and duodenal ulcer in children:
plasminogen deficiency. Z Gastroenterol, 2006, 43, 454.
Szebeni B, Veres G, Dezsőfi A, Vannay Á, Rusai K, Szőnyi L, Vásárhelyi B, Arató A.
Increased Toll like receptor (TLR2 and TLR4) expression in the small intestinal mucosa of children with coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2005, 40,633.
Szebeni B, Veres G, Dezsőfi A, Vannay Á, Rusai K, Szőnyi L, Vásárhelyi B, Arató A.
Mucosal expression of Toll-like receptors (TLR2 and TLR4) in children with celiac disease. Z Gastroenterol, 2005;43:514.
VI.4. Tézisekhez kapcsolódó idézhető magyar nyelvű absztraktok
Molnár K, Vannay Á, Szebeni B, Sziksz E, Bánki NF, Cseh Á, Dezsőfi A, Lakatos PL, Győrffy H, Nagy Szakáll D, Papp M, Arató A, Tulassay T, Veres G. Csökkent intesztinális alkalikus foszfatáz expresszió cöliákiás gyermekek intesztinális mukózájában.
Gyermekgyógyászat, 2011;62:219.
Veres G. Infliximab, mint biológiai terápia Crohn-beteg gyermekek kezelésében.
Gyermekgyógyászat, 2011;62:245.
Veres G. Az ételallergia gasztrointesztinális manifesztációi. Gyermekgyógyászat, 2011;62:245.
Müller K, Veres G: A hazai gyermek IBD-regiszter első két évének (2007-2008) tanulságai. Gyermekgyógyászat, 2009;60:139.
Veres G és a Magyar Gyermek IBD Regiszter tagjai (HUPIR). Gyermek IBD regiszter hazánkban: az első év (2007) adatainak elemzése. Gyermekgyógyászat, 2008;59:132.
Szebeni B, Veres G, Dezsőfi A, Vannay Á, Arató A: Fokozott Toll-like receptor (TLR2) és TLR4-expresszió IBD- s gyermekek vastagbél- nyálkahártyájában. Gyermekgyógyászat, 2006; 57: 258-259.
VI.5. Tézisekhez kapcsolódó könyvfejezetek Angol nyelvű:
Erna Sziksz, Leonóra Himer, Gabor Veres, Beáta Szebeni, András Arató, Tivadar Tulassay and Adam Vannay (2012). Heat shock proteins (HSPs) in coeliac disease, Celiac Disease - From Pathophysiology to Advanced Therapies, Peter Kruzliak and Govind Bhagat (Ed.), ISBN: 978-953-51-0684-5, InTech, Available from: ttp://www.intechopen.com/books/celiac- disease-from-pathophysiology-to-advanced-therapies/heat-shock-proteins-hsps-in-coeliac- disease
Gabor Veres, Dorottya Nagy-Szakal, Hajnalka Győrffy, Kriszta Molnár, Katalin Müller, Mária Papp and András Arató (2012). Mucosal expression of claudins in children with celiac disease, Celiac Disease - From Pathophysiology to Advanced Therapies, Peter Kruzliak and Govind Bhagat (Ed.), ISBN: 978-953-51-0684-5, InTech, Available from:
http://www.intechopen.com/books/celiac-disease-from-pathophysiology-to-advanced- therapies/mucosal-expression-of-claudins-in-children-with-celiac-disease
Magyar nyelvű:
Arató A, Veres G: A gastrointestinalis traktus immunológiája. In: Arató András Szőnyi László (szerk.): Gyermekgasztroenterológia. Medicina, Budapest, 2003. pp. 57-64.
Arató A, Veres G, Dezsőfi A: Gastrointestinalis vérzések. In: Tulassay Tivadar, Arató András (szerk.): Gyermekgyógyászati útmutató 2006. Diagnosztikus és terápiás ajánlások gyermekgyógyászati kórképekhez és tünetekhez. Budapest, 89-98.
Arató A, Veres G. Infliximab (Remicade) alkalmazása gyermekkori Crohn-betegségben. In:
Tulassay T, Arató A. Gyermekgyógyászati Útmutató 2008. Diagnosztikus és terápiás ajánlások gyermekgyógyászati kórképekhez. Medition Kiadó, Budapest, 2008. 113-120.
Arató A, Dezsőfi A, Veres G. Gastrointestinalis vérzések. In: Tulassay T, Szabó A. (szerk.).
Gyermekgyógyászati sürgősségi protokollok 2. Semmelweis Kiadó, 2009.86-89.
Veres G, Arató A. Akut és súlyos állapotú colitis ulcerosa. In: Tulassay T, Szabó A. (szerk.).
Gyermekgyógyászati sürgősségi protokollok 2. Semmelweis Kiadó, 2009.89-92.
B. Kovács Judit, Veres G. A gyulladásos bélbetegség gyermekkorban. In: Kovács Á, Lakatos L. (szerk). Gyulladásos bélbetegségek. Medicina kiadó, 2011,172-185.
Veres G. A csecsemőkori kólikával kapcsolatos új ismeretek és a probléma kezelése. In: Túri Sándor (szerk). Gyermekgyógyászati továbbképző előadások. Tiszaparti esték, 2010-2011, SZTE, ÁOK, Szeged. XII. kötet. 2011, 52-58.
Veres G. Véres széklet. In: Tulassay T, Veres G. (szerk). Gyermekgyógyászati differenciáldiagnosztika. Semmelweis Kiadó, 2012, 127-131.
VI.6. Szcientometriai adatok
Tudományos közleményeinek száma: 120 Összesített impakt faktor: 132,97
Első vagy utolsó szerzős közlemények impakt faktora: 49,457 Összes idézettség száma: 413
Független idézetek száma: 319
Első- vagy utolsó szerzős közlemények összes idézettsége: 164 Első- vagy utolsó szerzős közlemények független idézettsége: 135 Hirsh index: 12
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
Köszönettel tartozom mindenekelőtt Dr. Tulassay Tivadar professzor úrnak, az I.Sz.
Gyermekklinika igazgatójának és kutatócsoportunk vezetőjének, aki biztosította számomra a tudományos munka elvégzéséhez szükséges szellemi műhelyt, és akinek az irányítása alatt láthattam és élvezhettem a komplex orvosi és emberi gondolkodás, alkotás és szervezés szerteágazó elemeit.
Ez a munka nem jöhetett volna létre témavezetőm, Dr. Arató András professzor úr nélkül, aki elindított a tudományos úton és jelenleg is támogat. Köszönöm, hogy mind szakmailag, mind emberileg mellettem állt ás áll.
Köszönettel tartozom Dr. Vásárhelyi Barnának, valamint Ph.D. hallgatóimnak, Dr. Cseh Áronnak, Dr. Molnár Krisztának, Dr. Szabó Dolóresznek, Dr. Müller Katalin Eszternek és Dr.
Kovács Mártának, valamint Dr. Győrffy Hajnalkának és Dr. Korponay-Szabó Ilmának.
Kutatói munkám első felében köszönöm Dr. Szebeni Beátának majd Dr. Vannay Ádámnak, Dr. Sziksz Ernának és a kutatólaboratórium munkatársainak az alapkutatásban nyújtott munkájukat, kiemelve Bernát Mária szerepét.
Köszönetemet fejezem ki Dr. Bodánszky Hedvig professzor asszonynak, Dr. Szőnyi Lászlónak és Dr. Dezsőfi Antalnak, TDK hallgatóimnak, valamint az ország 27 IBD-vel foglakozó egészségügyi intézményének centrumaiban dolgozóknak az önzetlen közreműködésükért, hogy az IBD regiszter létrejöhetett és működhet. Továbbá az I. Sz.
Gyermekklinika valamennyi munkatársának, hogy segítő, baráti körülmények között végezhettem tudományos munkámat, kiemelve az osztályunk nővéreit és főnővérét: Zsebők Andreát.
Köszönettel tartozom a hazai- és nemzetközi együttműködésünk kiemelkedő kutatóinak, Dr. Papp Máriának és Dr. Lakatos Péter Lászlónak, valamint Dr. Bob Baldassano professzor úrnak, Dr. Peter Mamulának (Philadelphia, CHOP) és Dr. Frank Rümmele professzor úrnak (Párizs, Necker Kórház) az önzetlen támogatásukért, barátságukért.
Végül, de nem utoljára, hálámat fejezem ki családtagjaimnak, különösképpen feleségemnek, Dr. Fazekas Rékának és három gyermekünknek, Katának, Botondnak és Annának, valamint szüleimnek és családtagjaimnak, akiknek megértő türelmessége és szeretete nélkül ezeket az eredményeket nem érhettem volna el.
