Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
FCE RECEPTOR JELÁTVITEL
az Európai Unió új társadalmi kihívásainak
a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen
Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Berki Tímea és Boldizsár Ferenc
Jelátvitel
A hízósejt aktiváció mechanizmusai
• Százezer nagy affinitású IgE receptoruk van (FceR1) , amik azokra az antigénekre adnak választ, amik IgE termelést indukálnak.
• Mintázat felismerő Toll-like receptorokat (TLRok) is expresszálnak, ami hízósejtek szerepére utal az effektív veleszületett immunválasz kialakításában.
Őssejt faktor cKit
Citokinek termelésePatogének TLR
Granulumok tartalma: hisztamin,proteázok, proteoglikánok
Allergének FceRI
Eikozanoidok szintézisearachidon savból
Hízósejtek által termelt szekretált mediátorok
Mediátorok Ateroszklerózisban betöltött szerep
Pro-inflammatorikus citokinek:
IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, IL-18, IFN-γ, TNF-α
•
kemotaxis
•
endotél sejt aktiváció
•
monocita toborzás
•
proteáz expresszió indukciója Kemokinek:
MCP-1, IL-8, RANTES, eotaxin, leukotrién
•
Monocita toborzás
•
Habsejt képzés
Proteázok:
Tryptáz, chymáz, angiotenzin konvertáló enzim (ACE), karboxipeptidáz, kathepszin G, ciszteinil katepszinek
•
Endotél sejt aktiváció
•
fibrinogén hasítás
•
angiotenzin II képzés
•
lipoprotein degradáció
•
szöveti/vaszkuláris remodelling
•
proteáz aktiváció Hemopoetikus faktorok:
IL-3, GM-CSF
•
hematopoezis
•
habsejt képzés Növekedési faktorok:
bFGF, VEGF, TGF-b, PDGFk
•
angiogenezis
•
sejtproliferáció
Egyéb hízósejt aktivátorok
• MIP-1a : makrofág gyulladásos kemokin
• C3a, C5a anafilatoxinok: komplement
• Neuropeptidek: P-anyag, szomatosztatin, VIP
• FcgR - IgG
IgE kötött FceR I
b
N
C P
g N N
C C
ITAMok P
P
P P
a
IgE
FceR I Kötődött
IgE
a N
C
b
N
C P
g N N
C C
ITAMok P P
P P
FceR I
LYN SYK
IgE kötött FceR II
FceR II
N N N
C-terminális farok Fej domén
Coiled-coil „szár”
N-kötött glikolizáció
IgE
FceR II
Az IL-4 és IL-13 Ige izotípus váltást indukál
P P JAK3
JAK1 P
P P
STAT6 Tyk1 IL-4
IL-4Ra gC
Tyk2 JAK1
P
P P
STAT6 IL-13
IL-4Ra IL-13Ra1/2
STAT6 dimer
a sejtmagba transzlokálódik
Az IgE promóter régió
Ie
Ce1 Ce2 Ce3 Ce4 Se
Ie
NFkB Stat6
C/EBP PU.1 BSAP
AP-1
Aktiváció/citokin reszponzív promóter
IL-4,13 CD40L
BSAP: B-sejt specifikus aktivációs protein C/EBP CCAAT: enhancer-kötő protein PU.1: Spi1 ekvivalens emberben
Jelátviteli útvonalak
IP3
Plasma membrane
GRB2 SOS
SYK
PLCg
Ca2+
LAT GADs
DAG
PKC SPL-76
LYN
P P a
g b
FcεR I a
b g
FcεR I
BTK
VAV Nck
Antigen
Cytoplasm IgE
FcεRI közvetítette jelátvitel
PIP3
BTK Szfingozin
SK
PLD
IP3 PIP2
RAS RAS
MAPKKK
vagy RAF MAPKK MAPKok
Citokinek Degranuláció Transzkripciós faktorok
Plazma membrán Lipid raft
GRB2 SOS
NTAL
?
P Y P P Y
P Y
GAB2 GRB2
a
b g
FcεR I
LYN
SYK SYK PI3K
PLCg
VAV
Ca2+
GTP GDP
S1P
FYN
A TcR és FceR jelátvitel közti hasonlóságok
Lyn Lck
g g b
a IgE
ITAM FceRI
Antigén-specifikus receptor
Src-család kináz Syk-család kináz
ZAP-70 T sejtekben, NK sejtekben és a CLL egy alcsoportjában expresszálódik
Syk a legtöbb hematopoetikus sejtben megtalálható TCR
CD3
a b z z g
d e e
CD3
ITAM
Syk ZAP-70 ZAP-70
Az FceR jelátvitel biológiai hatásai
P
P P
P P
P
P P
P P
Jelátviteli útvonalak
Arahidonsav enzimatikus modifikációja Citokin gének transzkripcionális
aktivációja
Granulumok preformált mediátorokkal
Granulum exocitózisa
Lipid mediátorok
Szekréció Szekréció
Citokinek
Leukotriének Prosztaglandinok Vazoaktív aminok Citokinek, pl., TNF
Ér dilatáció, simaizom kontrakció
Szövet károsodás Gyulladás Simaizom kontrakció Ér dilatáció
(leukocita toborzás)
Allergén
Proteázok
