Benzilpiperidinek szintézise

Benzilpiperidinek Benzilpiperidinek

Szelektív NMDA receptor antagonisták építőelemei, központi idegrendszerre ható szerek.

Kezelhető betegségek pl: Parkinson kór,Alzheimer kór,migrénes tünetek,agyi isémia pszichózis, glaukóma, Huntington kór stb.

0 5 10 15 20 25

1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996év1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

szabadalmak száma

NMDA receptor antagonista NMDA receptor antagonista + piperidin benzil-piperidin

Benzilpiperidinek szintézise

N

O OH

H Ac2O

N

O OH

O

N

O Cl

O

N R

O

O R

AlCl3

N R

H 4

N R

H2N-N

N H R

O

H N

R

HO

H

NaBH4

H₂NNH₂ SOCl2

+^SO2, HCl

HJ, P

Σ15 -19 %

50 % 1.

Benzilpiperidinek szintézise 2

I. r.

Cl, F OCH2O CH3, C2H5, CH3O, C2H5O,

R R

II. r CF₃

R R

N

O O

OH

H

Benzilpiperidinek szintézise 3

Br

R Ph3P

PPh3 Br R

N O

Bn

N Bn

R

Ph3PO

H2 / PtO2 3,2 barHCl

N Bn

R

HCl H2 / PdC

N EtOH R

H HCl R = F, CF3 CH3, C2H5, i-Pr, i-Bu

Σ~ 60 %

OH R

?

PBr3 HBr

+

Zhou (1999)

+

Benzilpiperidinek szintézise 4

N O

H 3

N O

Li

Li +

Br BuLi / THF R

- 40 ^oC

N O

R

H

N R

H LiAlH4

N Cl N CN

R

N H 2

R N

R CN

R

NaNH2 OH

CO2

H2 / PdC NaCN

Benzilpiperidinek szintézise 5

N COOH

SOCl2 N

COCl AlCl3

N O

R

N N

R NH2

N HO

R

N R

Zn HCl H2NNH2

N R

H H2, PdC

Irodalmi megoldások jellemzése

Általános hátrányok:

¾Soklépéses szintézisek – alacsony termelés

¾Jelentős mennyiségű környezetre káros melléktermék

¾Nem általánosítható megoldások (sok esetben)

¾Különleges (drága) / veszélyes reagensek és körülmények

Benzilpiperidinek szintézise 6

Benzilpiperidinek szintézise 7 Benzil védõcsoport eltávolítása katalitikus hidrogénezéssel

N Ar

H2 , PdC N

Ar

H

+

CH3

O

O

H2 , PdC

H

H2 , PdC

H

OH

OH

CH3

+

+

Benzilpiperidinek szintézise 8

N O

H Br

R1 R2

R3 N

CN

N

O R1

R2 N R3

HO R1

R2 R3

N R1 R3 R2

H N

HO R1

R3 R2

N H R1 R3 R2

+ +

Mg Mg

H2 , PdC

H2 , PdC

H2 , PdC

?

Benzilpiperidinek szintézise 9

N O

H Br

R1 R2 R3

Mg

THF N

OH R1

R2 R3

H2 , PdC

AcOH N

R1 R2 R3 H

N O

H Br

R1 R2 R3

Mg

THF N

OH R₁

R₂ R₃

H2 , PdC

AcOH N

H OH R1

R2 R3

N

O H

Br R1

R2 R3

Mg THF

N HO

R1 R2 R3

H2 , PdC AcOH

N R1 R2

R3

H N

HO R1 R2

R3

H

Benzilpiperidinek szintézise 10

N O

H Br

R1 R2 R3

N

HO R1

R3 R2

N R1 R3 R2

H N

HO R1

R3 R2

N H R1 R3 R2

+

Mg

H2 , PdC

H2 , PdC

X

k₁

k₂

k ₂ k ₁ »

k₂

¾Oldószer hatása

¾Hőmérséklet hatása

¾Katalitikusan aktív fém hatása

¾Katalizátor mennyiségének hatása

N N

H

F F

Kinetikai vizsgálatok:

A katalizátor mennyiségének hatása a gyűrűtelítés sebességére

0 20 40 60 80 100

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6

idő [ó]

konverzió [%

0,53 0,4 0,3 0,19 0,1 A 4-(4-F-benzil)piridin származék hidrogénezése

Pd/C jelenlétében, különböző katalizátor/szubsztrátum arányok mellett Kedvező: 30 % (Pd 3 %) Montecatini

Az oldószer hatása a gyűrűtelítésre

0 20 40 60 80 100

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6

idő [ó]

konverzió [%]

Ecetsav Etanol/kénsav Kloroform Etilacetát Víz Etanol

Gyors telítés: savas közegben

A katalitikusan aktív fémek hatása

No. Katalizátor

típusa Reakcióidő (ó) Konverzió (%) v0 (ml H2⋅gfém-1⋅min^-1) 1 10% Pd/C

(Montecatini)

1,0 100 150 2 5% Ru/C 3,0 6 4 3 5% Rh/C 1,0

1,3

82 100

204 4 5% Pt/C 1,0

1,7

58 100

134 5 10% Pd/C

(Selcat) 1,0

1,2 84

100 106

aKörülmények: 1,87 g (0,01 mol) szubsztrátum, 1,0 g katalizátor, 60 ^oC, 1 bar, 100 ml ecetsav.

A hőmérséklet hatása

No. Hőmérséklet (^oC) A teljes konverzió eléréséhez

szükséges idő (ó) v0 (ml H2⋅gPd-1⋅min^-1)

1 70 0,7 225

2 60 1,0 150

3 50 1,5 100

4 40 3,0 52

5 30 4,5 28

Körülmények: 1,87 g (0,01 mol) szubsztrátum, 1,0 g 10 % Pd/C katalizátor, 1 bar, 100 ml ecetsav.

Hőmérséklet 70 °C-ról 30 °C-ra – reakciósebesség 1/8-ra csökken

1. lépés: alacsony hőmérsékleten dehidroxilálás

(lassú a piridin gyűrű telítése)

2. lépés: magasabb hőmérsékleten – gyors telítés

0 500 1000 1500 2000 2500

0 31 62 93 124

155 186

217 248 idő [perc]

hidrogén fogyás [ml]

0 10 20 30 40 50 60 70

hőmérséklet [°C]

hidrogén fogyás hőmérséklet

Hidrogénezés ecetsavban légköri nyomáson

Két szakasz: dehidroxilálás (RT) gyűrűtelítés

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500

0 31 62 93 124

155 186

217 248 idő [perc]

hidrogén fogyás [ml]

0 10 20 30 40 50 60 70

hőmérséklet [°C]

hidrogén fogyás hőmérséklet

Karbonil származék hidrogénezése légköri nyomáson ecetsavban

3 szakasz:

¾ Karbonilcsoport redukciója alkohollá

¾ Az OH-csoport hidrogenolízise

¾ A piridingyűrű telítése

N R¹ R² R³

43

N R³

R² HO

R¹ +

NH R¹ R² R³

43

23 a-f 24 a-f 25 a-f

29 H 4-CH₃O 3-CH₃O 4 f

26 H 3-F 4-CH₃O 4 e

10 H H 3-CF₃ 4 d

24 H H 4-CH₃O 3 c

34 5-CH₃ 4-CH₃O 3-CH₃ 4 b

17 H H 3-CH₃ 3 a

24 a-f mennyisége

% R3 R2 R1 Benzilcsoport

helyzete 23

Mellékreakció általánosíthatósága,

:Pd: CH3CH2OH

H:Pd:H

N HO

N

+

NH 30 31

32 R

R R

CH3CHO feltételezett mechanizmusa

Benzilpiperidinek szintézise 17

N HO

R1 R2

R3 H2 , PdC

EtOH

H2SO4 , H2O N

R1 R2 R3

H N

HO R1 R2

R3

H

N R1 R2

R3

N HO

R1 R2 R3

N R

H N

R

H N

R K0218 10% PdC

Benzilpiperidinek szintézise 18

N O

H Br

R1 R2

R3 N

HO R1

R2 R3 Mg

THF

N O OH

R1 R2 R3

N

O R1

R3 R2

N HO

R1 R2 R3

R1 R3 R2

+ +

+

+

Savminőség: HCl

korróziós problémák, Ni H

SO

hidrogénszulfát só

10 mmol 30 m/m% PdC katalizátor

Ismételt felhasználás: 4 alkalommal

Biztonság, tűzvédelem

1 2 3 4 5 6 7 8 9

0 13 23 33 53 73 81 96 102 105

117 170

176 182

188 194

200 220 idő (perc)

hidrogénfogyás (bar)

0 200 400 600 800 1000 1200 hidrogénfogyás (ml)

Nyomás alatt Légköri nyomáson

Keresztszennyezés vizsgálata Keresztszennyezés vizsgálata

H2

PdC N

OCH3 H N

OCH3 OH

H2 N

CF3

N H HO CF3

R_t 18' 11"

Rt 21' 31"

Ipari

Ipari megvalósíthatóság megvalósíthatóság

A redukciót 5-14 bar nyomástartományban végeztük

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

0 13 23 33 53 73 81 96102 105

117 idő (perc)

hidrogénfogyás (bar)

0 10 20 30 40 50 60 70 80

P T

0 1 2 3 4 5 6

0 10 20 30

idő (perc)

hidrogénfogyás (bar)

Izobár munkakörülmények

Méretnövelési eredmények Méretnövelési eredmények

50 g- os méret 850 ml-es autokláv Katalizátor

újrafelhasználása: 8 X változatlan aktivitással

Kémiai optimum

Gazdaságossági optimum

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

0 20 40 60 80 100 120 140 160

idő (perc)

Hidrogénfogyás (bar)

A biztonságos hidrogénezés eszközei

A biztonságos hidrogénezés eszközei

Sorolt

Sorolt hidrogénezés hidrogénezés

Aromás gyűrűben nincs változás

Benzilhelyzetű H/D csere 100 %-os (111-es fragmens) Piridin eredeti hidrogénjei kicserélődtek

N F HO

2H 2 , PdC MeOH-d4

D2O DCl

2H

N F

H 2H

2H ²H

2H

2H 2H

HCl

2H 2H

N F

H 2H

2H ²H

2H

2H 2H

2H HCl 2H

2H

2H( 7 ) ²H( 11 )

Benzilpiperidinek szintézise 28

Arilbromidok előállítása

1. Aromás vegyületek közvetlen brómozása

2. Nitrovegyületek redukciója, halogéncsere

R1 R2

R3

Br2 Br

R1 R2

R3

HBr

NO2 R1

R2 NH2

R1

R2

N R1

R2 N

Br

Br R1

R2

Benzilpiperidinek szintézise 29

1.1. Aromás vegyületek közvetlen brómozása

OCH3

Br2

OCH3

Br

HBr Termelés: 82 %

KBrO3

5HBr H 0,4M HBr 0,2M KBrO3

Brómemisszió csökkenése: 76 % Term.: 75 % 1,25

Oldószer: halogénezett szénhidrogének, metilciklohexán Sav: ecetsav

Benzilpiperidinek szintézise 30

1.2. Aromás vegyületek közvetlen brómozása

CH3O

CH3O *

* O

O O O

O O O

O *

CH3

CH3 CH3O

* CH3

CH3 HO

* OH

*

* OH

Term.: 87 % 82 / 85 % 91 % 86 % 65 % 96 %

Brómemisszió -67% - 66 / 64 % -95% -82 % -64 % -97 %

Egyéb foszfor -100 % jód -100 %

* O

O O

O O

78 / -87 % 72 / -81 %

Benzilpiperidinek szintézise 31

2.1. Nitrovegyületek redukciója, halogéncsere

NH2 R1

R2

NaNO2

HBr N N

R1

R2 Br

NaBr

N2 Br

R1

R2 Cu2Br2

CuBr2

4 CuSO4 + 4 KBr + Na2S2O5 + 3 H2O = 2 Cu2Br2 + 2 NaHSO4 + 4 KHSO4 Termelés inert atmoszférában: ~ 80- 84 %

Veszteség: ~16-20 % réz(I, II)só, nátriumpiroszulfit (vízben oldva nátriumhidrogénszulfit) Réz(I)bromid előállítása

Vizes fázissal távozik: 1. az összes rézvegyület 2. nátriumbromid (1 ekvivalens) 3. hidrogénbromid (1 ekvivalens)

Benzilpiperidinek szintézise 32

2.2. Nitrovegyületek redukciója, halogéncsere

CF3

NH2 NaNO2 3HBr

CF3

N2 Br

CF3

Br CuSO4 NaBr 0,25 ekv.

A vizes fázisok tartalma diazotálás után Hozzáadandó

1, Réz(II) ion 0,25 ekv. NaBr 1,0 ekv. HBr 1,0 ekv. HBr 2,0 ekv.

2. Réz(II) ion 0,25 ekv. NaBr 2,0 ekv. HBr 1,0 ekv. Kénsav 1,0 ekv.

3. Réz(II) ion 0,25 ekv. NaBr 1,0 ekv. HBr 1,0 ekv. HBr 2,0 ekv 4. Réz(II) ion 0,25 ekv. NaBr 2,0 ekv. HBr 1,0 ekv. Kénsav 1,0 ekv.

5, Réz(II) ion 0,25 ekv. NaBr 1,0 ekv HBr 1,0 ekv ---

Benzilpiperidinek szintézise 33

2.3. Nitrovegyületek redukciója, halogéncsere

NH2 CF3

2 3 4

CuSO4 0,25 ekv.

Br CF3

2 3 4

Termelések

I. II. III. IV. V. Összes

2-Br 91 88 92 90 92 91 %

3-Br 89 91 88 92 91 90 %

4-Br 92 90 91 89 92 91 %

Br 2 3 F

Br 2 3 F 4 5 6 F

Br 2 3 F 4 5 6 CH3

Br 2 3 4OCH3 F 5 6 Br

CF3

2 3 4OCH3 5 6

Benzilpiperidinek szintézise 34

Miért?

Mi célból?

Kételkedj!

Csontkollekcióm 14

N CHO

N HO

N

H N

HO

H

N OH

F ArMgBr

- 40 ^oC

OH N R

Tos 4 lépés

NH2 TMS

Yb(OTf)3 TosCl R

O

N R

Tos Ar

ArB(OH)2 Pd(OAc)2 Synthesis, 2005 (B-M-S)

Tetrahedron, 2003

(CH3)3SiCl NaI

N F

H [ ]H2

N F

H2 / PtO2

N OH

F H

(CH3)3SiCl NaI

NH N

O Cl

N

CH3 Cl N

CH3 OH SOCl2

N N

O Cl

N CH3

19,8 % brutto 15,2 % N

H3C

Nu

Nu

N

CH3 Nu N

CH3 Nu

57-48 % 43-52 %

N Me

N Me

OH CH2O x

HNMe2 N

Me

NMe2 CH3O 2SO2

NaCN

N Me

CN N

Me COOEt

N Me

OH N

Me Cl

HCl SOCl2

NaBH4 N

Me Li

O BuLi

H2, PdC

N Me

NMe3

Benzilpiperidinek szintézise 18 Sorolt hidrogénezés