A RG OD SMB EÉ 08 mérés eredményei

III. KÍSÉRLETI RÉSZ

11. SMB mérések

11.5. A RG OD SMB EÉ 08 mérés eredményei

A raffinátum áram tisztaságának „rontása” céljából tovább növeltem a betáplálási térfogatáramot 2,9 cm³/perc-re, a többi paramétert változatlanul hagytam. A mérés során szintén mértem a bemenő oldat és a friss eluens egyes taktusok közötti fogyását, illetve a kimenő anyagáramokat (extraktum, raffinátum és LR-OUT áramok), majd a sűrűségek és a taktusidők ismeretében ezekből meghatároztam a térfogatáramokat, melyek grafikusan az M 11.8. ábrán láthatóak.

Az anyagáramok és a készülék paramétereinek ismeretében meghatároztam a Morbidelli-féle paramétereket. Ezeket ismerteti az M.11.9. ábra.

A minták HPLC elemzésével nyert koncentráció értékeket az M 11.10. ábra tartalmazza. Látható, hogy az extraktum áram a harmadik ciklusra kitisztul, míg a raffinátum áram tisztasága leromlik. A 11.3. ábrán látható, hogy a tényleges térfogatáramok miatt a munkapont helye elcsúszott a Morbidelli háromszögben a szimulált értékhez képest, így kevésbé tiszta raffinátum áramokat értem el a mérés során.

5 7 9 11 13 15 17

m

_II

m

III

Mért Számított

11.3. ábra A szimulált és mért munkapontok összehasonlítása

Az SMB művelet fajlagosait a negyedik ciklus alapján számoltam ki (11.9. táblázat).

Komponens Tisztaság [m/m %]

Kihozatal [%]

Termelékenység [mg anyag /g töltet nap]

Eluens fajlagos [cm³ eluens /mg

anyag]

B (S) 66,6 98,7 213,7 2,9

A (R) 96,0 28,0 61,1 10,2

11.9. táblázat Az SMB művelet fajlagosai

Kistályosításra csak az első ciklus és a második ciklus első felének raffinátum áramai alkalmasak, mivel a négy ciklus raffinátum áramaiból már nem kristályosodna tisztán az S komponens. Összegyűjtöttem az említett raffinátum frakciókat, és rotadeszt készülékkel ~5-6 g/dm³ koncentrációra pároltam őket (11.10. táblázat).

párlat maradék összesen töményítési Frakció

[g] [cm³] [g] [cm³] [g] [cm³] arány Raffinátum 97,55 147,80 25,87 39,20 123,42 187,00 4,77

11.10. táblázat A bepárlás anyagáramai

A desztillálással kapott raffinátum maradék elemzése során kapott eredményekből (11.11. táblázat) látható, hogy a raffinátum frakció megfelelő koncentrációra történő bepárlása (5,44 g/dm³) sikerült.

Tisztaság [m/m %]

c [g/dm³] Minta

B (S) A (R) B (S) A (R) Raffinátum 77,43 22,57 4,21 1,23

11.11. táblázat A maradék összetétele és koncentrációja

A kristályokat (az anyalúg eltávolítása után) ~40 cm³ n-hexánban oldottam. A kristály és az anyalúg minták analitikai HPLC készülékkel történő elemzése során kapott eredményeket 11.12. táblázat tartalmazza.

Tisztaság [m/m %]

c [g/dm³] Minta

B (S) A (R) B (S) A (R) Raffinátum anyalúg 77,16 22,84 1,28 0,38 Raffinátum kristály 77,69 22,31 2,65 0,76

11.12. táblázat Az anyalúgok és a kristályok összetétele és koncentrációja

A 11.12. táblázat eredményeiből látható, hogy a 77,43 m/m %-os (S) raffinátum frakció bepárlásával és hűtéses kristályosításával az S komponenst nem sikerült tisztán előállítani, ez valószínűleg annak az eredménye, hogy a bepárlás túl töményre sikerült.

Az oldat higításával valószínűleg növelhető a kristály tisztasága, hiszen egy ilyen összetételű elegy esetében csak megfelelően híg oldatból állítható elő tisztán az S komponens.

A tiszta termék előállítása érdekében összeöntöttem a raffinátum anyalúgot és a kristályok feloldásával kapott elegyet, majd 25 cm³ n-hexánnal 3,1 g/dm³-re higítottam (11.13 táblázat).

Tisztaság [m/m %]

c [g/dm³] Minta

B (S) A (R) B (S) A (R) Raffinátum 77,39 22,61 2,42 0,71

11.13. táblázat A maradék összetétele és koncentrációja

A kapott oldatot egy éjszakán keresztül -28 °C-on kristályosítottam. A kapott kristályokat (az anyalúg eltávolítása után) ~35 cm³ n-hexánban oldottam. A kristály és az anyalúg minták analitikai HPLC készülékkel történő elemzése során kapott eredményeket 11.14. táblázat tartalmazza.

Tisztaság [m/m %]

c [g/dm³] Minta

B (S) A (R) B (S) A (R) Raffinátum anyalúg 67,98 32,02 0,79 0,37 Raffinátum kristály 83,29 16,70 2,49 0,50

11.14. táblázat Az anyalúgok és a kristályok összetétele és koncentrációja

A 11.14. táblázat eredményei alapján megállapítható, hogy egy hígabb kristályosítandó oldatból tisztább termék nyerhető ki, habár még ekkor sem éri el a kívánt tisztaságot. A kristályosítás kihozatala a céltermékre nézve 68,8 %.

Elképzelhető, hogy egy ilyen összetételű elegyből (77 m/m % S) az S enantiomer már nem kristályosítható tisztán, esetleg az igen alacsony hűtési hőmérséklet (-28°C) miatt nem kaptam tiszta terméket.

A mérések eredményeit összehasonlítását a 11.4. ábrán mutatom be.

Kristályosítás hatásfoka

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

0 5 10 15 20 25

R tartalom (m/m%)

Kristályosítás hatásfoka (%)

RGODSMB06 (>99 m/m % tisztaságú termék) RGODSMB07 (92 m/m % tisztaságú termék) RGODSMB08 (83 m/m % tisztaságú termék) VE kísérlete

Richter Gedeon Rt. kísérlete

Határkoncentrációhoz tartozó kristályosítás hatásfoka

11.4. ábra A kristályosítások eredményeinek összehasonlítása

Látható, hogy a korábbi mérésem és a Richter Gedeon Nyrt. által elvégzett kristályosítási műveletek eredményeit jól közelítik az általam elvégzett RG OD SMB EÉ 06 mérés eredményei. Az RG OD SMB EÉ 07 és RG OD SMB EÉ 08 mérést követő kristályosítások hatásfokai magasabbak a határkoncentrációhoz tartozó hatásfokoknál, hiszen ezekben az esetekben az S komponens nem tisztán kristályosodott.

ÖSSZEFOGLALÁS

Az elmúlt 2004. VII. 1. és 2007. IV. 30. közötti időszakban a Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Nyrt. új kutatási-fejlesztési feladatához kapcsolódva egy szerves kémiai szintézisben keletkező királis észter racém keverékeinek SMB elválasztásával foglalkoztam. A munka kidolgozása során három optikai izomer keverék (S és R, valamint SS és RS, illetve 4S6S és 4R6S) elválasztását vizsgáltam meg királis töltetet alkalmazó SMB-LC készülékkel. A kutatási-fejlesztési feladat kidolgozása során célül tűztem ki az SMB-LC művelet gazdaságosságának javítását a készülékhez csatolt bepárlásos-hűtéses kristályosítással, illetve a kristályosítási anyalúg recirkulációjával. Ezen kívül célul tűztem ki a kristályosítási művelet területén a kinetikus rezolválás oltásos kristályosítási változatának kísérleti vizsgálatát is.

A témához kapcsolódva új matematikai modellek és számítógépi programok kidolgozása is szükségessé vált, mivel az alkalmazott királis töltetek (DAICEL-termékek) esetében az adszorpciós egyensúlyok bi-Langmuir izotermával írhatók le a királis töltetek felületét borító szelektív és nem szelektív csoportok jelenléte miatt.

A királis töltet-oldószer rendszer kiválasztását (screening) az alábbi anyagokkal végeztem el 20°C-on analitikai és preparatív HPLC készülékekkel:

DAICEL királis töltetek: Chiralcel OD, Chiralcel-OJ, AD, Chiralpak-AS, Chiralpak-IA, Chiralpak-IB

Oldószerek: Merck HPLC minőség: n-hexán, i-propilalkohol, etanol, metanol, acetonitril, metil-tercier-butil-éter, kloroform, diklór-metán

Az optimális királis töltet oldószer rendszerek:

S és R optikai izomer keverék esetén

95:5 v/v % n-hexán:IPA 20°C , k’(S) = 3,58, k’(R) = 4,28 α(R/S) = 1,195 Chiralcel OD töltet

SS és RS optikai izomer keverék esetén

80:20 v/v % n-hexán:IPA 20°C , k’(SS) = 3,057, k’(RS) = 4,8289 α(RS/SS) = 1,58 Chiralcel OD töltet

4S,6S és 4R,6S optikai izomer keverék esetén

99:1 v/v % n-hexán:IPA 20°C , k’(4S6S) = 1,74, k’(4R6S) = 2,34 α(4R,6S/4S,6S) = 1,33 Chiralpak AD töltet

Mindhárom optikai izomer keverék esetében frontális és elúciós kísérleteket végeztem a szimulált mozgóréteges preparatív folyadék kromatográf üzemi paramétereinek számítógépi szimulációval (KROM-N és SMB KROM-N programok) történő beállítása céljából.

Az SMB kísérleteket a Vegyipari Műveleti Tanszéken kifejlesztett és épített digitális mérlegekkel és számítógépi adatgyűjtéssel ellátott királis töltetű kislaboratóriumi méretű SMB készülékkel végeztem 1:1:1:1 oszlopkonfigurációjú készülékkel (Db = 1 cm, L = 25cm SUPELCO oszlopok, DAICEL 20 µm szemcseméretű töltetek) nyitott eluenskör és izokratikus SMB módszer esetén.

Az SMB kísérletek és a kapcsolódó szimulációk (KROM-N és SMB KROM-N programok) eredményei alapján az alábbiakat állapítottam meg.

Optikai izomerek S és R SS és RS 4S,6S és 4R,6S

Betáplálás [g/dm³] S = 2,5 R = 2,5 SS =2,15 RS = 7,85 4S6S = 3,5 4R6S = 6,5

Kapcsolási idő[min] 6 3,84 2,9

Termék tisztaság [m/m %]

Termék kihozatal η[%] S > 99 RS > 86,4 4R6S > 96,6 Termelékenység

[g termék/kg töltet/nap]

Friss eluens fajlagos [m³ eluens/kg termék]

α R/S = 1,195 RS/SS = 1,58 4R6S/4S6S = 1,33

2,7 1,24 1,84

S raffinátum > 99,9 RS extraktum > 99,9 4R6S extraktum > 99,9

115 504 331

Megállapítottam, hogy a leggazdaságosabb SMB műveleti fajlagosokat az SS és SR optikai izomerek elválasztása esetén kaptam.

Tekintettel arra, hogy a fenti három optikai izomer keverékre a jelenlegi szakirodalmi ismereteink szerint találmányi megoldást nem írtak le, javasoltam a Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Nyrt. részére TALÁLMÁNYI BEJELENTÉS benyújtását az OTH felé.

Az előző fejezetekben megadott SMB kísérletek és a később ismertetendő csatolt kristályosítási kísérletekkel tiszta optikai izomereket állítottam elő gramm mennyiségben,

melyeket a Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Nyrt. „Preparatív kromatográfiás és szerves kémia osztálya” részére átadtam további vizsgálatokra.

Az SMB művelethez csatolt bepárlásos-hűtéses kristályosítással és a kristályosítási anyalúg recirkulációjával tovább javítható a művelet gazdaságossága, növelhető a termelékenység és csökkenthető a friss oldószer fajlagos.

Az S és R optikai izomer keverék esetében -27, -20, + 20°C hőmérsékleten meghatároztam az S és SR racém vegyületek oldhatóságait n-hexánban és megállapítottam, hogy a rendszer kristályosítási szempontból konglomerátum típusú. Az oldhatósági adatokat lnc versus 1/T diagramon ábrázoltam és meghatároztam az oldhatóságot leíró egyenlet állandóit S és SR racém vegyületek esetén. Az SR racém vegyület oldhatósága hozzávetőlegesen kétszerese az S oldhatóságnak, tehát alkalmazható a számítások során az ideális konglomerátum típusú rendszerekre érvényes modell.

Az SMB művelethez csatolt kristályosítással és a kristályos anyalúg recirkulációjával a termelékenységet 115 g S/kg töltet/nap értékről 178 g S/kg töltet/nap értékre tudtam növelni > 99 m/m % S termék tisztaság és > 90 % S termék kihozatal mellett. (Az SMB művelettel nyert 95 m/m % S és 5 m/m % R raffinátumot bepároltam 5 g(S+R)/dm³ koncentrációig, majd a bepárolt oldatot – 20°C-ra hűtöttam 8 óra alatt.

A 99 m/m % S-nél tisztább kristályos terméket elválasztottam az anyalúgtól, majd a kristályosítási anyalúgot a friss betápláláshoz kevertem. A friss és recirkuláltatott oldat koncentrációját 5 g (S+R) dm³ értékre állítottam be 95:5 v/v % n-hexán:IPA eluens összetétel mellett. A számolást, illetve kísérletet legalább háromszor megismételtem az SMB művelet és a kristályosítás kvázi stacioner állapotának eléréséig.

Tekintettel arra, hogy S és R optikai izomerek esetén a fenti SMB + csatolt kristályosítás, anyalúg recirkulációs módszert a jelenlegi szakirodalmi ismereteim szerint találmányi megoldásként nem írtak le, javasoltam a Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Nrt.

részére TALÁLMÁNYI BEJELENTÉS benyújtását az OTH felé.

A kristályosítási folyamat kinetikáját S és R optikai izomerek és n-hexán rendszer esetén + 20… – 28°C hőmérséklet intervallumban vizsgáltam. Megállapítottam, hogy jelentős metastabil (túltelítési) tartomány észlelhető a hűtés során. Ebben a tartományban lehetséges a kinetikus rezolválás oltókristályos módszerének alkalmazása. Kísérletekkel igazoltam a kinetikus rezolválás módszerének alkalmazhatóságát. A TALÁLMÁNYI BEJELENTÉS-hez négy kísérletem adatai rendelkezésre állnak.

Az adszorpciós egyensúlyi izotermák leírására királis szelektív és nem szelektív felületi csoportok figyelembevételével új leíró modellt készítettem. A SOLVER-EXCEL optimalizáló program alkalmazásával meghatároztam az adszorpciós izoterma a és b paramétereit abszolút hiba és relatív hiba négyzetes célfüggvények alkalmazásával, különböző királis relatív szelektív felületi borítottság (x) és nem szelektív relatív felületi borítottság (λ) mellett.

A korábban ismertetett KROM-N és SMB-KROM-N számítógépi programokat kibővítettem az új adszorpciós izotermák esetére (KROM-Chir és SMB-Chir számítógépi programok).

A fenti programok segítségével meghatároztam frontális elúciós kísérletek eredményeire alapozva a szelektív és nem szelektív relatív felületi borítottság értékét n-hexán:IPA, Chiralcel OD 20 µm szemcseméretű töltet, S és R optikai izomer keverék 1...5 g (S+R)/dm³ koncentráció tartományban a khí-négyzet tömegmérleg hiba eltérés minimalizáló függvény segítségével. A számítások szerint az optimális szelektív relatív felületi borítottság értéke x = 0,9; nem szelektív relatív borítottság értéke λ = 0,1 a fenti rendszer esetén.

Az adszorpciós egyensúlyi adatokat tovább pontosítottam SIMPLEX optimalizációs módszerrel. Igazoltam, hogy az S és R optikai izomerek elválasztásakor (Chiralcel OD töltet, 95:5 v/v % n-hexán:i-propilalkohol, 20°C-on), a szelektív csoportok relatív felületi borítottsága kis koncentrációk esetén kb. 75 %.

Irodalomjegyzék

[1] T.ERIKSSON,S.BJORKMAN,B.ROTH, A.FYGE AND P.HOGLUND, Chirality 7 (1995) p. 44

[2] S.K.BRANCH AND G.SUBRAMANIAN, Chiral Separation Techniques a Practical Approach, Wiley–VCH, Weinheim (2001) pp. 317–341

[3] S.ERB, Pharm. Technol. 30 (2006), p. s14

[4] H.MURAKAMI,K.SAKAI,N.HIRAYAMA AND R.TAMURA, Novel Optical Resolution Technologies (Topics in Current Chemistry, vol. 269), Springer, Heidelberg (2006) pp. 273–299

[5] www.chiral.fr

[6] DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. kézikönyv Application guide for chiral selection, August 2003.

CHIRAL TECHNOLOGIES EUROPE Illkirch, France [7] G.B.COX: Preparative Enantioselective Chromatography,

Blackwell Publishing 2005, UK

[8] P.C.WANKAT: Large Scale Adsorption and Chromatography C. R. C press inc. 1986 USA

[9] G. GUIOCHON, A. FELINGER, D. G. SHIRAZI, A. M. KATTI: Fundamentals of Preparative and Nonlinear Chromatography, 2nd ed. Academic Press Amsterdam 2006

[10] S.ALLENMARK: Chromatographic Enantioseparation Ellis Horwood Ltd. Chichester, England, 1991

[11] A. RAJANDRAN, G. PARADES, M. MAZOTTI: Review: Simulated moving bed chromatography for separation of enantiomers, J. Chrom. A. 1216 (2009) 709-738 [12] N.M.MAIER,P.FRANCO,W.LINDNER: Review: Separation of enantiomers: needs,

challeges, perspectives, J. Chrom. A, 906 (2001) 3-33

[13] Y. OKAMOTO, E. HASHIMA: Review: Polisaccharide derivatives for chromatographic separation of enantiomers, Angew. Chem. Int. Ed. 37 (1998) 1020-1043

[14] E.FRANCOTTE: Review: Enantioselective chromatography as a powerful alternative for the separation of drug enantiomers, J. Chrom. A 906 (2001) 379-397

[15] M. SCHULTE, J. STRUBE: Review: Preparative enantioseparation by simulated moving bed chromatography, J. Chrom. A, 906 (2001) 399-416

[16] D. SAPOUNDJIEV: Löslichkeitsgewichte von Stereoisomeren-Bedeutung, experimentelle, Ermittlung und Anwendungen Dr. Ing. Dissertation Otto-von Guericke Universitat

Magdeburg, Deutschland Gutachter: Prof. Dr. Ing. A. Seidel-Morgenstern

[17] DECHEMA-Course kiadvány, Design and Operation of Preparative and Production Scale Chromatographic Processes, March 7-9. 2005, University of Dortmund, Germany

[18] SZEPESY L.: A kromatográfia és rokon elválasztási módszerek története és fejlesztése Magyarországon, Edison House Kft. Budapest, 2007

[19] MARKÓ L.,FARÁDY L.: Szerves kémia I.

Veszprémi Egyetemi Kiadó, Veszprém, 1978

[20] FOGASSYE.,SCHINDLER J.,KISS V.,PÁLOVICS E.: Kiralitás és szerves kémia néhány összefüggése, Magyar Kémiai Folyóirat 109-110, (2), (2004. június) 64-69

[21] HOLLÓSI MIKLÓS: Barangolások a kiralitás birodalmában, MTA székfoglaló előadás (2004. október 19.), www.kfki.hu/chemonet/mkf/akademia/hollosi.html [22] L.PASTEUR, Ann. Chim. Phys. 3 (1848) 442–459

[23] PETZ ANDREA, KOLLÁR LÁSZLÓ: Királis homogén katalizátorok. Magyar Kémikusok Lapja, 2004, 59/11. szám

[24] FÁBRY GY., FONYÓ J.: A vegyipari műveletek alapjai. Nemzeti Tankönyvkiadó, 1998

[25] H.LORENZ, P. SHEEHAN, A.SEIDEL-MORGENTERN, Journal of Chromtography, 908 (2001) 201-214

[26] H. LORENZ, A. PERLBERG, D. SAPOUNDJIEV, M. P. ELSNER, A. SEIDEL -MORGENSTERN, Chemical Engineering and Processing 45 (2006) 863-873

[27] V. M. PROFIR,M.MATSUOKA, Coll. Surf. A. Phys.Chem.Eng.Asp., 164 (2000) 315-324

[28] ROOZEBOOM,H.W.B.,Z. Phys. Chem. 28 (1899) 494

[29] A.MERSMANN, Crystallization Technology Handbook; Marcel Dekker, New York, 2001

[30] J. W. MULLIN, Crystallization; Butterworth-Heinemann, Oxford, 1993

[31] H. LORENZ,A.SEIDEL-MORGENSTERN, Thermochim. Acta, 382 (2002) 129-142 [32] J. JACQUES ET AL.; Enantiomers, in: Racemates and resolutions, Krieger, Malabar,

1994

[33] A. COLLET, Enantiomer, 4 (1999) 157-172

[34] A.S. MYERSON (ED.), Handbook of industrial crystallization, Butterworth-Heynemann, Oxford, 2002

[35] A.RODRIGO ALVAREZ,H. LORENZ, A.SEIDEL-MORGENSTERN, Chirality 16 (2004) 499-508

[36] A. COLLINS, G. SHELDRAKE, J. CROSBY (EDS.), Chirality in Industry. The Commercial Manufacture and Applications of Optically Active Compounds, John Wiley & Sons, Chichester, 1992

[37] M.AMANULLAH,M.MAZZOTTI, J. Chrom. A, 1107 (2006) 36–45 [38] DR.FEKETE JENŐ: Folyadékkromatográfia, Jáva-98 Kft. Budapest, 2003

[39] SZÁNYA T., HANÁK L.: Preparatív folyadékkromatográfia, szakmérnöki jegyzet, Vegyipari Műveleti Tanszék, Veszprém, 2000

[40] SZEPESY L.: Nagyhatékonyságú folyadékkromatográfia elmélete, kézirat, Budapest 1983

[41] E.R.FRANCOTTE, J. Chrom. A, 666 (1994) 565-601

[42] R.W.SOUTER;BOCA RATON: Chromatographic Separation of Stereoisomers. 1985 [43] SZOLCSÁNYI P., SZÁNYA T.: Vegyipari Műveletek. Veszprémi Egyetemi Kiadó,

Veszprém, 1983

[44] YASUO DOBASHI AND SHOJI HARA: Tetrahedron Letters, 35 (1985) 4217-4220 [45] SZÁNYA TIBOR, HANÁK LÁSZLÓ: Szimulált mozgóréteges folyadékkromatográfia

(SMB), Szakmérnöki jegyzet, Veszprémi Egyetem (2001)

[46] D. BROUGHTON, C.G. GERHOLD, Continuous sorption process employing fix beds of sorbent and moving inlets and outlets, US Patent 2 985 589 (1961)

[47] NEGAWA AND F.SHOJI, J. Chromatogr. 590 (1992) p. 113

[48] D.M.RUTHVEN AND C.B.CHING, Chem. Eng. Sci. 44 (1989) p. 1011 [49] M.SCHULTE,J.STUBE, J. Chrom. A 906 (2001) 399-416

[50] DAVID W.GUEST, J. Chrom. A 760 (1997) 159-162

[51] C.MIGLIORINI,M.MAZZOTTI,M.MORBIDELLI, J. Chromatogr., 1998, 827.

[52] A. FELINGER, A. CAVAZZINI AND G. GUIOCHON, J. Chrom. A, 986 (2003) 207-225

[53] X. Wang, Y. Liu, C. B. Ching, Kinetic and equilibrium study of enantioseparation of propranolol in preparative scale chromatography, Sep. Purif. Techn. 2006

[54] G.GUIOCHON, J. Chrom. A, 867 (2000) 1-21

[55] R. M. NICOUD,A.SEIDEL-MORGENSTERN, Isolation and purification, Vol. 2., (1996) 165-200

[56] A. CAVAZZINI, G. NADALINI, V. COSTA and F. DONDI, J. Chrom. A, 1143 (2007) 134-142

[57] G. GÁL, L. HANÁK, J. ARGYELÁN, A. STRBKA, T. SZÁNYA, A. ARANYI, K.

TEMESVÁRI, Hungarian Journal of Industrial Chemistry, Vol. 33(1-2). pp. 23-30.

(2005)

[58] G. GÁL, T. SZÁNYA, L. HANÁK, , J. ARGYELÁN, A. STRBKA, A. ARANYI, K.

TEMESVÁRI: Enantioszelektiv szimulált mozgóréteges folyadékkromatográfia gyógyszeripari alkalmazásának vizsgálata, konferencia kiadvány 100-103. o., Műszaki kémiai napok ’05, Veszprém, 2005. április 26-28.

[59] G. GÁL, L. HANÁK, J. ARGYELÁN, A. STRBKA, T. SZÁNYA, A. ARANYI, K.

TEMESVÁRI: Simulated Moving Bed (SMB) Separation of Pharmaceutical Enantiomers, Balaton Symposium 2005, Siófok, 2005. szeptember 7-9., Poszter, konferencia kiadvány P17. oldal

[60] G.GUIOCHON, A.FELINGER, D. G. SHIRAZI, A. M. KATTI: Fundamentals of Preparative and Nonlinear Chromatography, 2nd ed., Academic Press Amsterdam (2006) 248-298

[61] A.FELINGER ,D.ZHOU ,G.GUIOCHON, J. Chrom. A, 1005 (2003) 35–49

[62] HERSECZKI ZSANETT: Optikai izonerek elválasztása preparatív folyadékkromatográfiával, Diplomadolgozat, PE Mérnöki Kar, Vegyipari Műveleti Tanszék, 2006

[63] MARCINKÓOVÁ TERÉZIA: Királis észterek elválasztása preparatív folyadék-kromatográfiával, Diplomadolgozat, PE Mérnöki Kar, Vegyipari Műveleti Tanszék, 2008

[64] G. GÁL, L. HANÁK, J. ARGYELÁN, A. STRBKA, ZS. HERSECZKI, T. SZÁNYA, A.

ARANYI,K. TEMESVÁRI, Z. HORVÁTH, Hungarian Journal of Industrial Chemistry, Vol. 34(1). pp. 1-14. (2006)

[65] G. GÁL, L. HANÁK, T. SZÁNYA, J. ARGYELÁN, A. STRBKA, T. MARCINKÓOVÁ, A.

ARANYI,K.TEMESVÁRI, Hungarian Journal of Industrial Chemistry, Vol. 37(1). pp.

11-20. (2009)

[66] C. MIGLIORINI, M. MAZOTTI, M. MORBIDELLI, AICHE Journal, 46 (2000) 1384-1399

[67] HORVÁTH MÁRIA: Királis észterek elválasztása szimulált mozgóréteges folyadékkromatográfiával, Diplomadolgozat, VE Mérnöki Kar, Vegyipari Műveleti Tanszék, 2005

[68] M.NAGY, T.SZÁNYA,Z.MOLNÁR,G.TURZA,G.GÁL,L.HANÁK,J.ARGYELÁN,A.

ARANYI, K. TEMESVÁRI AND Z. HORVÁTH, Hungarian Journal of Industrial Chemistry, Vol. 34(1). pp. 21-26. (2006)

[69] G. GÁL, L. HANÁK, T. SZÁNYA, J. ARGYELÁN, A. STRBKA, ZS. HERSECZKI, A.

ARANYI, K. TEMESVÁRI: Simulated Moving Bed Liquid chromatography (SMB-LC) Separation of Pharmaceutical Enantiomers Coupling with Crystallization, PREP 2006, Baltimore, MD, USA 2006. május 14-17., Poszter, Proceedings P-203 poster page 65

[70] GÁL G., HANÁK L.,SZÁNYA T.,ARGYELÁN J., STRBKA A, ARANYI A.,TEMESVÁRI

K.: Optikai izomerek elválasztása szimulált mozgóréteges

folyadékkromatográfiával, előadás, XII. NEMZETKÖZI

VEGYÉSZKONFERENCIA, Csíkszereda, 2006. október 3-8.,

Tézisek

A szimulált mozgóréteges enantioszelektív folyadékkromatográfiás (SMB) művelet és csatolt kristályosítás különböző módszereit vizsgáltam, különös tekintettel egy gyógyszeripari hatóanyag kémiai szintézise kapcsán. A kémiai szintézis közbenső intermedierjei királis vegyületek (etil-észter: S és R; butil-észter: SS és RS; acetát származék: 4S6S és 4R6S), melyek elválasztásait szimulált mozgóréteges enantioszelektív folyadékkromatográfiás (SMB) művelettel és csatolt kristályosítással valósítottam meg, legalább 99 m/m % terméktisztaság (S, RS, ill. 4R6S) és legalább 90 % termékkihozatal mellett.

1. A művelet végrehajtására kézi vezérlésű négy oszlopos SMB berendezést terveztem és készítettem, a mérések során átfolyó küvettás polarimetriás detektort, UV detektort, és számítógépes adatgyűjtést lehetővé tevő digitális mérlegeket építettem be az SMB készülékbe.

2. PIRKLE II-es típusú királis adszorpciós nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás tölteteken vizsgáltam különböző HPLC oldószerek és elegyeik komponens szétválasztásra gyakorolt hatását. Laboratóriumi kísérletekkel és számítógépi szimulációs számításokkal megállapítottam, hogy a leggazdaságosabban az SS és RS optikai izomer keveréket lehet elválasztani (naponta 1 kg tölteten 504 g 99 m/m %-os tisztaságú RS nyerhető 1,24 m³friss eluens/kg 99 m/m % RS felhasználásával).

3. Preparatív méretű kromatográfiás oszlopok esetén meghatároztam az SMB művelet paramétereinek beállításához szükséges alapadatokat. Ezen vizsgálatokhoz egy preparatív HPLC készüléket terveztem és készítettem.

A frontális adszorpciós-elúciós áttörési görbék adatai lehetővé tették a FELINGER-féle inverz adszorpciós egyensúlyi izoterma paraméter meghatározó számítógépes módszer alkalmazását (χ² tömegmérleg hiba eltérés minimalizáció SIMPLEX többváltozós minimalizációs módszerrel), mellyel igazoltam, hogy az S és R optikai izomerek elválasztásakor a szelektív csoportok relatív felületi borítottsága kis koncentrációk esetén kb. 75 %.

4. Az SMB művelet számítására alkalmas matematikai modellt illetve számítógépi programot átírtam, mivel az adszorbens töltet felületén királisan szelektív és nem szelektív felületi csoportok is találhatóak. Kompetitív bi-Langmuir adszorpciós izotermát alkalmazva jelentősen javítottam az SMB kísérletek egyezését, a kísérleti paraméterek beállítását. A fenti modell alapján készültek a KROM-Chir, SMB-Chir számítógépi programok IBM-PC-re DELPHI programozási nyelven.

5. Az SMB művelethez csatolt bepárlásos-hűtéses kristályosítási kísérletek megvalósításához és számítógépes szimulálásához szükséges oldhatósági alapadatokat (S és R racém keverék esetén) kísérletekkel, saját építésű készülékkel határoztam meg n-hexán eluensben +20°C…-27°C hőmérséklet tartományban.

Megállapítottam, hogy az S, R, n-hexán rendszer kristályosítási szempontból konglomerátum típusú. Az oldhatósági adatok számítására PROFIR modellje alkalmazható.

Kísérletekkel igazoltam, hogy 80 m/m %-kal nagyobb S összetételű kb. 5 g(S+R)/dm³ n-hexán háromkomponensű oldat +20°C-tól -15°C-ig, -20°C-ig, -27°C-ig történő hűtésével 99 m/m %-nál tisztább S termék kristályt lehet előállítani 70-80 %-os kristályosítási kihozatallal.

A hűtéses kristályosítási kísérletek vizsgálatával megállapítottam, hogy a hűtés során (~1°C/min) jelentős metastabil tartomány alakul ki, ahol a kinetikus rezolválás jelensége figyelhető meg.

6. Az SMB modellhez csatolt bepárlásos-hűtéses kristályosítással a termelékenység kb. 50 %-kal növelhető, friss eluens felhasználás kb. 50 %-kal csökkenthető a csak SMB elválasztást alkalmazó módszerekhez képest.

Számításokkal és kísérletekkel is igazoltam, hogy az SMB készülékből kilépő raffinátum tisztaságát 80 m/m % S tisztaságig lehet csökkenteni, miközben az extraktum R tisztaságát 99 m/m % értéken tartjuk. A raffinátum áram bepárlásával, hűtésével 99 m/m %-nál tisztább S kristályt lehet előállítani. 90 %-nál nagyobb S termék kihozatalt értem el a kristályosítási anyalúg recirkulációjával.

Theses

Various methods of simulated moving bed chromatography (SMB) and coupled crystallization have been examined, with special attention to the chemical synthesis of a pharmaceutical agent. The intermediates of the chemical synthesis are chiral compounds (ethyl ester: S and R; butyl ester: SS and RS; acetate derivative: 4S6S and 4R6S), the separation of which was realized with the simulated moving bed technique and coupled crystallization, with at least 99 % m/m product purity (S, RS, and 4R6S) and at least 90 % product yield.

1. For the execution of the operation, a manually controlled four-column SMB device was planned and constructed. During the measurements, a flowing cell polarimetric detector, a UV detector, and digital balances were built into the SMB device. The latter made computerized data collection possible.

2. The effect of various HPLC eluents and their mixtures on the separation was examined on PIRKLE II-type chiral adsorption high performance liquid chromatography columns. It was proven with laboratory experiments and computer simulation calculations that the SS and RS mixtures can be separated in the most

In document Enantioszelektiv szimulált mozgóréteges folyadékkromatográfia gyógyszeripari alkalmazásának vizsgálata (Pldal 130-158)