Osteoporosis előfordulása és kockázati tényezői SLE-ban

Doktori munkámban SLE-s nők és férfiak körében elemeztem az osteoporosis gyakoriságát, illetve a BMD értékek összefüggését demográfiai, SLE-specifikus, terápia-asszociált paraméterekkel, hormon- és csont-biokémiai marker szintekkel. Nők vonatkozásában magasabb osteopenia és osteoporosis prevalenciát találtam mind az ágyéki gerincen (LS) (62% és 24%), mind a femurnyakon (FN) (48% és 5,5%) végzett mérések alapján ausztrál és norvég szerzőkhöz képest (296,297). Ennek oka részben geográfiai jellegű és feltehetőleg a magasabb napsütéses órák számával magyarázható, míg másik esetben eltérő táplálkozási szokások, nagyobb arányú halfogyasztás állhat a háttérben. Ha csak a menopausa előtti csoport adatait veszem figyelembe – annak érdekében, hogy annak zavaró hatását, illetve az összehasonlított csoportokon belüli eltérő arányának a hatását kiküszöböljem – az osteoporosis és osteopenia így is gyakoribbnak bizonyult az irodalomban közölt adatokhoz képest. Ennek oka lehet a premanopausás betegek eltérő száma a vizsgálatokban, az SLE eltérő súlyossága, valamint azt, hogy a betegek eltérő aránya krónikus szteroid szedő. Li az OP ritkább előfordulását eltérő kalcium anyagcserével magyarázta (169). Sinigaglia már magasabb OP arányt talált, nagyobb betegszámot is vizsgált és a betegek jelentős része szteroid szedő volt (298). Redlich a miénknél magasabb OP frekvenciát talált (299). Ezt azzal lehet magyaráznunk, hogy saját betegink döntően járóbetegek voltak, az SLE aktivitása összességében alacsony volt és ennek megfelelően a napi szteroid dózis relatíve alacsony. A kapott eredmény szerint a teljes betegcsoportban a napi és a kumulatív szteroid dózis csak az LS BMD-vel mutatott negatív korrelációt. Ennek egyik lehetséges oka, hogy a szteroid hatása kifejezettebben érvényesül a trabecularis csontokon. Az életkor és a BMD (LS és FN is) közötti korreláció is részben az évek során növekvő kumulatív szteroid dózissal is magyarázható. A

106

premenopausás csoportban viszont mind az LS, mind a FN BMD esetén szignifikáns negatív korreláció igazolódott a napi és kumulatív szteroid dózissal, hasonlóan Pons megfigyeléséhez (168). A szteroiddal kapcsolatban ismert, hogy már 7.5-10 mg/nap PED szteroidnak is negatív hatása van a csont anyagcserére, illetve az, hogy a legkifejezettebb csontvesztés az első 6-12 hónapban következik be. Hansen és más munkacsoportok nem tudtak összefüggést igazolni a szteroid dózis és a BMD értékek között (300), míg Pons (168) és mások az általam észleltekhez hasonlóan, igen. Az ellentmondás oka ismét csak az lehet, hogy a vizsgált betegcsoportok nem vethetők össze, mert eltérő a betegszám, a menopausás status, a szteroidot szedők aránya, esetleg nemcsak nőkre vonatkozik a megfigyelés. A szteroid megítélése SLE-ban ennél sokkal komplexebb. Igaz, hogy napi 7.5 mg PED–nál magasabb szteroid bevitel mellett nő az OP kockázata, azonban a gyulladásos citokinek szintjének csökkentése, a mozgáskészség, funkcionális állapot javítása révén legalább ennyi haszonnal is járhat. Az érem harmadik oldala pedig az, hogy SLE-ban Dhillon az ösztradiol és metabolitjainak, valamint a 15-hidroxiösztron és ösztriol fokozott 16 hidroxilációját észlelték, amely OP protektív hatású (166). Postmenopausás lupusos betegeink között a FN és LS BMD a menopausa tartamának függvényben változott a várakozásnak megfelelően.

Ma már a postmenopauás OP pathomechanizmusáról sokkal többet tudunk. Az ösztrogén gátolja az osteoblastok általi RANK-L termelést, ezáltal csontreszorpció ellen hat. Menopausában a csökkenő ösztrogén szint következtében ez a gátló hatás marad el, relatív RANK-L túlsúly és fokozott csontvesztés jön létre (301). Nem találtam azonban összefüggést a BMD és egyéb paraméterek között, ú.m. az SLE tartama, súlyossága, megelőző citosztatikum szedés, a Steinbrocker–féle funkcionális stádium, pathológiás csonttörés. Ehhez hasonló eredményről számol be Dhillon, Kalla, Li, Hansen és Signaglia is (166, 167, 169, 298, 300). A Steinbroker-féle funckionális status kapcsán az egyre magatehetetlenebb betegek között alacsonyabb LS és FN BMD volt kimutatható. Ezzel ellentétben számos szerző nem talált ilyen összefüggést, de valamennyien csak I-II stádiumú betegeket vizsgáltak (167,168). Összességében jelen munka eredménye megerősíti, hogy SLE-s nők jelentős hányadában alakul ki osteopenia és osteoporosis, mely főként a trabeculáris csontot érinti. Az LS BMD korrelál a napi és a kumulatív szteroid dózissal, rosszabbak az eredmények súlyosabb funkcionális mozgásszervi status mellett és a menopausa után.

Ezért terveztünk egy egyéves, randomizált kettősvak, placebo kontrollos tanulmányt postmeopausás, osteopeniás, SLE-s nőkben a transzdermális ösztrogénpótló

107

kezelés hatékonyságának és biztonságosságának megítélésére. A munkaterv elkészítésekor a postmenopauás OP kezelésének első lépcsőjén a biszfoszfonátok mellett a hormonpótlás (HPK) szerepelt. A HPK érdekességét növelte az ösztrogének SLE-ban való ellentmondásos megítélése. Annak hátterében, hogy a SLE nőkben szignifikánsan gyakrabban manifesztálódik, mint férfiakban, biztosan szerepet játszanak hormonális hatások is. Ezért sem hormon tartalmú fogamzásgátlót, sem HPK-t nem javasoltunk korábban SLE-s betegeknek. Felvetették azonban, hogy az ösztrogéneknek lehet kedvező hatása is, mint pl. a hatékony fogamzásgátlás (a terhesség nem veszélytelen kiviselésével szemben), a perimenstruális ciklikus fellobbanások, vagy a citosztatikum által provokált korai petefészek kimerülés kivédése. Egy eset-kontrollált tanulmányban nem találtak különbséget a relapszus rátát illetően az OAC-t szedők és nem szedők között (302). A HPK sem abszolút ellenjavallt SLE-ban, ennek ellenére kevés adat állt rendelkezésre annak hatékonyságát és főként biztonságosságát illetően (172-175). Mivel ismert, hogy a lupus aktivitása fordítottan aránylik a betegség tartamhoz, valamint az, hogy a késő kezdetű lupus nem olyan florid, hozzánk hasonlóan Mok is feltételezte, hogy az SLE-s nők egy gondosan megválogatott csoportjában a HPK hatékony és biztonságos lehet (172). A két legfőbb aggály a lupus aktiválódása, illetve thromboticus komplikációk kialakulása. A kezelés bejezése után láttak napvilágot az NIH által felügyelt Women’s Health Initative tanulmány eredményei, melyet a kombinált ösztrogén+progeszteronpótló kezelést az addig is igazolt osteoporosisra gyakorolt hatékonysága ellenére felfüggesztettek halmozódó endometrium és emlőrákos esetek, valamint negatív cardiovascularis hatások miatt (170,171). Ennek ismertében a HPK helye kérdésessé vált, mely vonatkozik a lupusos nőkre is. Vizsgálatunk közel egy időben indult a SELENA tanulmánnyal is, melyről később szereztünk tudomást (303). Eredményeink szerint, melyben külön kíváncsiak voltunk az ösztrogén transzdermális alkalmazásának hatásaira, mivel erre vonatkozóan korábbi adat nem volt ismert, a HPK hatékonynak bizonyult. Már a 6. hónapban szignifikáns különbség igazolódott a kezeltekben a kiindulási értékhez képest, valamin a placebo csoport értékeihez képest. A HPK hatása antireszorptív. Ennek megfelelően a kezeltekben csökkent az osteocalcin és a crosslaps szintje. A követési idő alatt egy betegnek sem aktiválódott a lupusa, az SLE-DAI, SLICC/ACR DI és a szteroid igény nem növekedett. Az immunszerológiai paraméterek sem vetítettek előre aktivitást. A kezelés végén ismételten végzett mammographia és részletes nőgyógyászati vizsgálat nem igazolt elváltozást. A kiesési arány mind a kezelt, mind a placebo csoportban magas volt. Az okok között leggyakrabban a HPK okozta ismert mellékhatások (mellfeszülés, vaginális vérzés)

108

emelhetők ki. Emellett cardiovascularis, thrombo-emboliás szövődmények (thrombosis, stroke, infarktus, hirtelen szívhalál) is előfordultak annak ellenére, hogy a thrombosis kockázati tényezők irányában igen részletes szűrővizsgálat alá vettük valamennyi betegünket a tanulmányba történő beválasztást megelőzően. Ilyen nem kívánt esemény azonban mindkét csoportban előfordult, mely alapján ezek összefüggése az alkalmazott készítménnyel megkérdőjelezhető. Felhívja továbbá a figyelmet arra, hogy az SLE-s betegek athero-thromboticus kockázata komplex, számos más tényező is befolyásolja. Az eredmények összességében arra utalnak, hogy SLE-s betegeknek a szokásosnál is nagyobb körültekintés mellett szabad indokolt esetben HPK-t alkalmazni.

SLE-s férfiakban a nőkével közel azonos arányban igazolódott osteoporosis (LS:

17,4%, FN: 4,3%), és hasonlóan a nőkhöz itt is főként a trabecularis csont volt involvált.

Ugyanakkor nem találtam szignifikáns különbséget egyik mérési helyen sem a BMD-t illetően az SLE- és kontroll férfiak között. Erre vonatkozó adatot korábban alig olvashattunk. Saját megfigyelésünkhöz hasonlóan Formiga sem talált különbséget a BMD-ben kontrollhoz képest (304). Nem talált továbbá összefüggést a betegség aktivitásával és tartamával sem csakúgy, mint mi. Ezzel ellentétben Gilboe összefüggést igazolt a csökkent BMD és magas SLE aktivitás között (297). Normálisnak igazolódott a csont-biokémiai markerek szintje is. Ismert, hogy az elnyújtott extrafiziológiás kortikoszteroid gátolja az osteoblastok szintetikus aktivitását. Ennek megfelelően negatív összefüggést mutattam ki a szteroid bevitel mértéke és a BSAP koncentrációja között. Alacsony DHEAS és tesztoszteron szintet találtam a betegek jelentős részében számos más szerzőhöz hasonlóan.

Ennek magyarázata az lehet, hogy a szteroid terápia gátolja a DHEAS adrenális, valamint a tesztoszteron herében való szekrécióját. Ezt a fordított arányosságot a DHEAS és a napi szteroid dózis között sikerült is igazolni. Igen magas arányban igazolódott D-vitamin hiány. Ez alapján indokoltnak tűnt a D-vitamin ellátottság részletesebb elemzése.