A vizsgálati stratégia

Az anyaggal kapcsolatos karcinogenitási kockázatokat a 67/548/EGK számú Irányelvben megadott mindegyik forgalmazási szintnél fel kell mérni, tovább akkor is el kell ezt végezni, ha új információ lát napvilágot.

Az anyagok karcinogenitási potenciáljának, képességének becslésekor az alábbi szempontokat kell figyelembe venni:

• a genotoxicitási vizsgálatok eredményi (amelyek információval szolgálhatnak avval kapcsolatban, hogy az anyag valószínűleg genotoxikus karcinogén-e, avagy sem);

• az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban megfigyelt kórszövettani elváltozások (pl.

bizonyos szövetek hiperpláziája nem genotoxikus karcinogenitásra utalhat);

• rendelkezik-e az anyag immunszupresszív tulajdonságokkal;

• a vizsgált anyag vagy valamely anyagcsere terméke szerkezetileg egy ismert karcinogén anyagokhoz hasonlít (”szerkezeti vészjegyek");

• toxikokinetikai információk, ezen belül bármilyen adat az anyag ismert vagy feltételezett metabolizmusával kapcsolatosan.

A stratégiát a 3. ábrán mutatjuk be.

Ha a forgalmazási szint eléri az 1000 t/év szintet (halmozott mennyiségben 5000 tonna), akkor egész élettartamra kiterjedő karcinogenitási vizsgálatot kell végezni, hacsak nem a 3.11.8.5 pont alatt megadott kritériumok állnak fenn.

1, 10, 100 t/év

A genotoxicitási, ismételt dózisú toxicitási, SAR és egyéb releváns adatok értékelése

1* 2* 3*

Nem áll fenn veszély Karcinogenitásra utaló 3. osztályú

jelek mutagén

Figyelembe venni: az erre utaló jel erősségét és megbízhatóságát; a potenciális

hatásmechanizmust; a humán expozíciót

1# 2# 3#

Újabb mérlegelés További adatokra Ha különösen Kidolgozni a végső a következő tonna van szükség, pl. nagynak tűnik a mutagenitási kate-szintnél, vagy ami- ismételt dózisú veszély, - góriát. Lehetőség kor új információk toxicitás; speciális karcinogenitási szerint kerüljük a látnak napvilágot TK tesztek; rövid vizsgálatok. karcinogenitási

időtartamú tesztek Ellenőrizni a teszteket: kérjünk kitettséget! szakvéleményt.

Ellenőrizzük

a kitettséget!

3. ábra. Az új anyagok karcinogenitási potenciáljának meghatározásához kidolgozott stratégia alapelvei

* és #: valamelyik e három eredmény közül

3.11.8.2. Anyagok, amelyek nem jelentenek közvetlen karcinogenitási veszélyt

Nem kell a karcinogenitási vizsgálatok elvégzését mérlegelni olyan anyagok esetében, ahol sem a toxikológiai sem az SAR adatok nem utalnak karcinogenitásra, a legközelebbi tonna szint eléréséig, vagy amíg új információk nem látnak napvilágot.

A karcinogenitási vizsgálatokat a 2. szint (1000 t/év vagy halmozott mennyiségben 5000 tonna) elérésekor kell megfontolni. Ezen a szinten minden, az anyaggal kapcsolatban rendelkezésre álló adatot értékelni kell, majd ez alapján lehet eldönteni, hogy szükség van-e karcinogenitási tesztekre avagy sem. A 3.11.8.5 pont alatt ismertetjük azokat az eseteket, amikor nincs szükség karcinogenitási vizsgálatokra.

3.11.8.3. Anyagok, amelyeknél a karcinogenitás veszélye felléphet

Amennyiben karcinogenitásra utaló hatásokat vagy tulajdonságokat lehet kimutatni, akkor az egyéb idevonatkozó tesztelési stratégiák útmutatásainak, illetve a 93/67/EGK számú Irányelv alapelvei szerint kell a további vizsgálatokat elvégezni. A következő három bekezdésben megadott módszerek közvetlenül felhasználhatók a humán karcinogenitási kockázat becslésére, továbbá segítséget nyújthat annak eldöntéséhez is, hogy szükség van-e karcinogenitási tesztekre, vagy nem, és ha igen, akkor mikor.

A karcinogenitás további vizsgálatát szolgáló tesztek típusáról és konkrét időpontjáról a karcinogenitásra utaló jelek erőssége és megbízhatósága, a potenciális hatásmechanizmus és a várható humán expozíció alapján kell dönteni. Így tehát ha egy karcinogén-gyanús anyagra a bejelentő az illetékes hatóságok számára megfelelő módon demonstrálja, hogy az anyagot csak zárt rendszerben alkalmazzák, akkor a további vizsgálatokat esetleg érdemes lehet elhalasztani, és a helyzet átértékelését csak a következő tonna szint elérésekor, vagy akkor kell megejteni, ha bejelentés érkezik a helyzet megváltozásáról. Ezzel szemben a fogyasztói termékekben használt anyagoknál az expozíciós szinttől, illetve a testbe való felvételi potenciáltól, stb. függően azonnal elrendelhetőek a további vizsgálatok.

Hasznos lehet az is, ha a karcinogén-gyanús anyagok esetében a toxikokinetikai adatokat (pl. a testbe való felvétel és exkréció kinetikája, szöveti eloszlás, anyagcsere adatok, egy vagy esetleg több fajra vonatkozóan is) már előbb összegyűjtjük, mint azt a 67/548/EGK számú Irányelv előírja.

A rövid időtartamú vizsgálatok (pl. a daganatos transzformáció, vagy a sejtosztódás vizsgálata) ugyancsak szolgálhatnak az értékelés számára hasznos információkkal. Fontos, hogy a rövid időtartamú rendszer megválasztásakor figyelembe vegyük az anyag speciális tulajdonságait. A máj vizsgálatára irányuló biológiai tesztet például akkor tekinthetünk adekvátnak, ha a máj a célszerv.

3.11.8.4. Mutagénként osztályozott új anyagok

Amennyiben egy új anyagot minimum 3. osztályú mutagénként osztályoznak, fontos, hogy lehetőleg elkerüljük a karcinogenitásra vonatkozó biológiai teszteket. Erre azért van szükség, mert az ilyen jellegű tesztek elvégzéséhez és leírásához nagyon hosszú idő kell, és időben meghozott döntésekre van szükség az anyag tényeleges várható használati mintázatáról, illetve

az esetleges humán egészségügyi kockázatokról. Ezen túlmenően az ilyen tesztekhez nagy számú állat szükséges, ezért az állatok védelme érdekében lehetőleg az ilyen jellegű vizsgálatok elvégzése nélkül kellene a döntéseket meghozni. Habár az új anyagot mutagénként sorolták osztályba, az ellenőrzésnél úgy kell eljárni, mintha karcinogén lenne.

Az alábbi három lehetséges megoldás létezik:

• amennyiben elég meggyőző adat van arra, hogy az anyag, ha letesztelnék, megfelelne a 2.

osztályú karcinogénekre vonatkozó kritériumoknak, akkor ezt az osztályozást kell alkalmazni. Rendes körülmények között ilyenkor nem lesz szükség karcinogenitási biológiai tesztek elvégzésére;

• további mutagenitási tesztekre lehet szükség, ahogy az a 3.10 pont alatt szerepel. Az arra vonatkozó bizonyítékok, hogy az anyagot 2. osztályú mutagénként kellene klasszifikálni, általában eléggé meggyőzőek lesznek ahhoz, hogy az anyagot tényelegesen 2. osztályú karcinogénként klasszifikáljuk. Rendes körülmények között ilyenkor nem lesz szükség karcinogenitási biológiai tesztek elvégzésére;

• az anyagot úgy kell tekinteni, mintha karcinogén-gyanús lenne (ld. 3.11.8.3 pont).

3.11.8.5. A karcinogenitási teszt

Amikor a forgalmazási szint eléri az 1000 t/év szintet, vagy halmozott mennyiségben az 5000 tonnát, a nem mutagénként osztályozott anyagokat karcinogenitási vizsgálatoknak kell alávetni, hacsak a kockázatbecslést végző hatóság számára megfelelően nem bizonyítható, hogy az alábbi helyzetek valamelyike fenn áll:

• a várható humán expozíció elhanyagolható;

• az anyaggal kapcsolatos ismeretek összefogó értékelése alapján feltételezhető, hogy a karcinogenitás valószínűsége elhanyagolható (azaz az anyag toxikológiai, toxikokinetikai vagy egyéb tulajdonságai alapján semmi sem utal karcinogenitásra);

• vannak ugyan karcinogenitásra utaló jelek, de úgy tűnik, hogy humán egészségügyi szempontból ezek nem relevánsak (pl. a toxikokinetikai adatok, vagy a hatásmechanizmus alapján látszik, hogy az adott hatás emberekben nem fordulhat elő, ilyenek például a hím patkányoknál jelentkező alfa-2 mikroglobulin-mediált vesedaganatok);

• vannak ugyan karcinogenitásra utaló jelek, és a hatásmechanizmus adatok alapján a kockázatok jellemzése is lehetséges, és a háttérben meghúzódó toxikus hatásra meg lehet határozni azt a szintet, ahol még nem jelentkezik.

Amennyiben mégis szükség lenne egy karcinogenitási biológiai teszt elvégzésére, javasoljuk, hogy a kockázatbecslést végző hatóság a bejelentővel egyeztetve döntsön a vizsgálatok típusáról és a konkrét teszt protokollokról még a vizsgálatok megkezdése előtt.

Az összes rendelkezésre álló adat alapján és alapos megfontolást követően kell megválasztani a karcinogenitási vizsgálatok során alkalmazandó állat fajáról.

Javasoljuk továbbá azt is, hogy ha karcinogenitási vizsgálatot kell végezni, akkor lehetőség szerint egy krónikus toxicitási vizsgálatot is vegyünk bele a teszt protokollba. Ma már ténylegesen bevett gyakorlat, hogy a karcinogenitás vizsgálatok részeként nem csak krónikus toxicitási teszteket végeznek, hanem megfelelő kísérő- (szatellit) csoportok segítségével a