Kannabinoid-1 receptor és génje

Az endokannabinoid rendszer szerepét a szezonalitásban és a szezonális affektív zavarban még nem vizsgálták. A szerotonerg rendszerrel való kapcsolata és receptoraival való kolokalizációja miatt azonban a szorongásos és hangulatzavarok kialakulásában valószínűsíthetően szerepet játszik (Lazary és mtsai, 2011; Lazary és mtsai, 2009).

Az endokannabinoid rendszer két receptorán keresztül fejti ki hatását: a központi idegrendszerben elhelyezkedő kannabinoid-1 receptoron (CB1) és a főként a periférián, leukocitában expresszálódó kannabinoid-2 receptoron (CB2) keresztül. A CB2 receptorokat már az agyban is azonosították idegsejteken és glia sejteken egyaránt (Onaivi, 2009). A központi idegrendszerben található CB1 receptor elhelyezkedése a jellegzetes kannabinoid tetrád (hypothermia, hypomotilitás, analgézia és katalepszia) alapján körvonalazható (Turu, 2008). A mozgáskontrollban szerepet játszó bazális ganglionok és cerebellum a mozgásos tüneteként felelős, míg a limbikus rendszerben, az amygdalában és a frontális kéregben igen nagy számban található receptorok felelősek az analgetikus és emocionális hatásokért (Howlett és mtsai, 2002; Turu, 2008). További, a fájdalomban érintett területek is tartalmaznak CB1 receptorokat, mint a periaquaductális terület és a gerincvelő hátsó szarva. A kognitív deficitért (rövid távú memória és figyelmi funkciók romlása) a hippocampus és bizonyos cortikális területek, mint a prefrontális kéreg CB1 receptorai is felelősek. A CB1 a legnagyobb számban

ezen a területen expresszálódik és főleg a GABA-erg interneuronokon található (Howlett és mtsai, 2002). Más szövetekben, területtől függően más-más neuronokon is lokalizálhatók, így megtalálhatók dopaminerg, adrenerg, glutamáterg, kolinerg és szerotonerg neuronokon is (Haring és mtsai, 2007; Howlett és mtsai, 2002). A CB1 preszinaptikus elhelyezkedésű metabotróp receptor, mely lokális retrográd modulátorként szabályozza az adott neurotranszmitter felszabadulását (Howlett és mtsai, 2002).

A CB1 receptor által mediált szignáltranszdukció során a posztszinaptikus neuron a receptor endogén ligandjai az anandamid (N-arachidonil-ethanolamin) és a 2AG (2-arachidonil-glicelrol) szintetizálódását eredményezi. A preszinaptikusan elhelyezkedő, hét-transzmembrán szerkezetű CB1 receptor G-protein kapcsolt és az adenilátcikláz aktivitásának gátlása révén csökkenti a sejt cAMP szintjét, blokkolja a Ca²⁺ csatornát melynek következtében csökken a neurotranszmitter felszabadulás (Haring és mtsai, 2007; Howlett és mtsai, 2002; Onaivi, 2009).

7. ábra A CNR1 gén, a promóter régió, az exonok és a vizsgált SNP-k.

A humán kannabinoid-1 receptor gén (CNR1) a 6. kromoszóma hosszú karján helyezkedik el (6q14-15), 4 exonnal és egy alternatív promóterrégióval rendelkezik (7.

ábra) (Onaivi, 2009; Zhang és mtsai, 2004).

Ezt a kromoszóma szakaszt elsősorban skizofréniával hozták összefüggésbe, de az eredményeket nem tudták egyértelműen megerősíteni (Leroy és mtsai, 2001;

Levinson és mtsai, 2000). Jelenleg a CNR1 gént inkább a skizofrénia specifikus tüneteinek és az antipszichotikumokra adott terápiarezisztenciában játszott szerepéért teszik felelőssé, mint magért a zavar kialakulásáért (Chavarria-Siles és mtsai, 2008;

Hamdani és mtsai, 2008). A CNR1 gén szerepe felmerült szorongás (Domschke és mtsai, 2008), depresszió (Ashton és mtsai, 2011; Domschke és mtsai, 2008), bipoláris zavar, öngyilkosság (Ashton és mtsai, 2011), krónikus fájdalom (Ashton és mtsai,

2011), evészavarok (Gazzerro és mtsai, 2007; Siegfried és mtsai, 2004) és szerabúzus (Benyamina és mtsai, 2010) esetében. Szezonalitás és szezonális affektív zavar vonatkozásában még nem vizsgálták a CNR1 gén funkcióját.

Feltételezésünk szerint azonban a kannabinoid-1 receptor szerepet játszhat a szezonalitás és a SAD kialakulásában, mert a szezonalitás olyan tünetei, mint a depresszív hangulat vagy a legfontosabb vegetatív tünetei, mint az étvágy, az alvás, a

„hibernáltság” érzés, mind olyan központi mechanizmusokat érintenek, melyek a CB1 receptor neuromoduláló funkciójának hatása alá esnek.

A szezonalitás kialakulásának egyik sarokpontja a fény mennyiségének évszakokkal történő fluktuációja. A váltakozó mennyiségű fényhez való alkalmazkodás a cirkadián rendszer működésének megváltozásával jár. A szerotonerg rendszer cirkadián szabályozó funkciója közismert (Ciarleglio és mtsai, 2011), és az endokannabinoid jelátvitel cirkadián ritmust moduláló szerepe is egyre inkább bizonyított, mivel az endokannabinoidok cirkadiánspecifikus helyeken és folyamatokban vesznek részt, továbbá a közreműködnek a hibernált állapot kialakulásában is (Vaughn és mtsai, 2010). A CB1 receptor az SCN-ben közvetlenül képes modulálni a belépő fotikus információt, és hatással van SCN outputjára is (Sanford és mtsai, 2008; Wittmann és mtsai, 2007). CB1 receptor agonisták segítségével megakadályozható volt a sötétben tartott szíriai hörcsögök fény impulzusokkal történő cirkadán fázisának eltolódása (phase shift) (Sanford és mtsai, 2008). Mint azt fentebb leírtuk, a szezonális depresszió kialakulásának egyik elmélete pont a cirkadián ritmus fázisának eltolódását teszi felelőssé a betegség kialakulásáért (Lewy, 2002; Lewy és mtsai, 1988), így az SCN-ben a CB1 receptorok számának csökkenése/diszregulációja megkönnyítheti a fáziseltolódás létrejöttét.

3 Célkitűzések

Kutatásunk fő célkitűzései voltak a szezonalitás és szezonális affektív zavar előfordulásának felmérése magyar átlagpopuláción (1. vizsgálat), valamint örökletes faktorainak, közöttük konkrét génpolimorfizmusok szerepének vizsgálata (2. vizsgálat).

Ezek között szerotonin transzporter gén, a szerotonin-2A receptor gén és a kannabinoid-1 receptor gén polimorfizmusainak hatását elemeztük.

1. vizsgálatunk során az alábbi kérdéseket tettük fel:

 milyen a Seasonal Pattern Assessment Questionnaire (SPAQ) és a Seasonal Health Questionnaire (SHQ) szezonalitást és szezonális affektív zavart mérő eszközök validitása (érvényessége) és reliabilitása (megbízhatósága) magyar átlagmintán?

 milyenek a SAD és a szezonalitás előfordulási arányai a magyar átlagpopulációban és a nemzetközi adatokhoz viszonyítva?

 hogyan függ össze a nemmel és az életkorral a szezonalitás és a SAD?

 hogyan jellemezhetjük a SAD alatt lezajló depressziós epizódok átlagos hosszát és lefutását?

 A szezonalitásban és SAD-ben érintett populációra milyen pszichiátriai zavarok komorbiditása jellemző?

 A szezonalitásban és SAD-ben érintett populációra milyen családi pszichiátriai zavarok komorbiditása jellemző?

 milyen mértékben és milyen prediktív erővel határozzák meg a személyiség független változói, úgymint az affektív temperamentumok és a személyiségvonások szezonalitás és SAD kialakulását?

2. vizsgálatunkban a következő kérdéseket fogalmaztuk meg:

 van-e összefüggés a szezonalitás, a szezonális affektív zavar és a szerotonin transzporter gén polimorfizmusa között (asszociációs vizsgálatok)?

 van-e összefüggés a szezonalitás, a szezonális affektív zavar és a szerotonin-2A receptor gén polimorfizmusai között (asszociációs és haplotípus vizsgálatok)?

 összefügg-e a kannabinoid-1 receptor gén a szezonalitás és a szezonális affektív zavar (asszociációs és haplotípus elemzés)?

 Mutatnak-e interakciós hatást az 5HTR2A, az 5-HTTLPR és a CNR1 és recepor gén polimorfizmusok a szezonalitásra való érzékenységben (GxG modell)?

4 Módszerek

Kutatásunkba 18-60 év közötti önkéntes, magyar, kaukázusi alanyokat vontunk be, akiket nappali és levelezős felsőoktatási intézményekbe, felnőtt képzési központokban, a katonaságtól, tűzoltóságról és házi orvosi rendelőből kértük fel a közreműködésre. A vizsgálatban való részvétel nem függött az előzetes pszichiátriai és egyéb anamnézistől. A teszteket a 2005. szeptembertől 2007 májusáig terjedő időszakban gyűjtöttük, a résztvevők a 47.5° N szélességi fokon élnek. A vizsgálatban csak az vehetett részt, aki a mellékelt beleegyező nyilatkozatokat kitöltötte és aláírta.

Részletes szóbeli és írásbeli tájékoztatást nyújtottunk a vizsgálat hátteréről, céljairól és az adatok kezeléséről, valamint a résztvevőknek írásban kellett rögzíteniük a kutatáshoz való hozzájárulásukat. Tekintettel arra, hogy vizsgálatunk genetikai tárgyú orvostudományi kutatásnak minősül, munkánkat az Egészségügyi Tudományos Tanács Tudományos és Kutatásetikai Bizottság (ETT TUKEB) engedélyével végeztük (engedély száma: ad.225/KO/2005.; ad.323-60/2005-1018EKU).