A környezeti tényezők és a stressz szerepe az idegfejlődési zavarok kialakulása során

Jelentős számú kutatás igazolta a szülési és perinatalis komplikációk megnövekedett gyakoriságát szkizofrénia esetében (Fatemi, Folsom,2009). A komplikációk között periventricularis vérzések, hypoxia és ischaemiás léziók is szerepelnek (Gilmore és mtsai,2006). Magas statisztikai evidencia támogatja a sürgősségi császármetszéssel, a placenta abruptioval és az alacsony születési súllyal való összefüggést (Cannon és mtsai,2002). A terhesség alatti anyai nőgyógyászati vérzés összefüggést mutat a későbbi szkizofrénia kialakulásával, az esélyhányados 3.5 (Hultman és mtsai,1999). Szintén számos adat támogatja, hogy az anya által a terhesség során elszenvedett vírus és egyéb fertőzések emelik a szkizofrénia rizikóját (Fatemi, Folsom,2009, Schmitt és mtsai,2014).

Így az influenza, a rubeola, a varicella-zoster, a polio és a herpesz vírusok mellett a Toxoplasma gondii szintén emeli a szkizofrénia kialakulásának a valószínűségét (Hagberg, és mtsai,2012, Schmitt és mtsai,2014). Az anyai fertőzések patomechanizmusában a vírusok, paraziták direkt hatása, vagy a citokin produkción

folyamatok elsősorban a fehérállományi struktúrákat érintik, s összefüggenek az oligodendrocyták károsodásával szkizofréniában (Chew és mtsai,2013). Számos vizsgálat igazolta, hogy a később szkizofréniában megbetegedett személyek gyakrabban születnek késő télen vagy tavasszal (Hare,1978, Machon és mtsai, 1983), amely megfigyelés hátterében a potenciálisan elszenvedett anyai influenza fertőzés állhat (Fatemi, Folsom, 2009). Az 1957-es finn influenza A2 járvány 50%-al emelte a szkizofrénia rizikóját azon személyek körében, akiknek édesanyja a terhesség második trimeszterében esett át vírusfertőzésen (Mednick és mtsai,1988). A későbbiekben 15 vizsgálatból 9 tudta igazolni a Mednick által leírt összefüggést (Fatemi, Folsom,2009). A környezeti tényezők közül a különböző típusú drogok szerepe emelhető még ki, D-amfetamin használata a szkizofrén tünetek rosszabbodását eredményezi (Fatemi, Folsom,2009), míg az excesszív cannabis fogyasztás- elsősorban is a serdülőkorban – jelentősen emeli a szkizofrénia rizikóját (Arseneault és mtsai,2004). Hasonlóan a hallucinogének (LSD, pszilocibin) vagy a glutamátantagonista szerek (fenciklidin, ketamin) szintén a pszichotikus tünetek rosszabbodásához vezetnek (Javitt, Laurelle, 2006).

A kóros idegfejlődés bipoláris zavarban játszott szerepe számos adat által alátámasztott, így erre utal a szülési komplikáció magasabb aránya (Done és mtsai,1991), a praenatalis influenza infekció gyakoribb volta (Machon és mtsai,1997), a praenatalis éhezés (Brown és mtsai, 2000 ), a városi környezetben való nevelkedés (Marcelis és mtsai, 1998 ) vagy a téli születések magasabb aránya (Torrey és mtsai,1997). Egyes tanulmányok alacsonyabb premorbid IQ-ról (David és mtsai,1997) és megkésett pszichomotoros fejlődésről (van Os és mtsai, 1997) is beszámoltak bipoláris betegek esetében. Egy svéd vizsgálatban a koraszületés szignifikáns összefüggést mutatott a hangulatzavarok

kialakulásával, a 32. hét előtti születés 2.9-%-al emelte a major depresszió és 7.4%-al a bipoláris zavar rizikóját (Nosarti és mtsai,2012). Egy norvég vizsgálatban 79 bipoláris zavarban szenvedő beteg és 140 egészséges kontroll személy adatai alapján, a perinatalis hypoxia kisebb amygdala és hippocampus volumenekkel mutatott összefüggést (Haukvik és mtsai,2014), amely adatok azért jelentősek, mert ezen strukturális eltérések ismertek bipoláris betegek körében (Schmitt és mtsai,2014, Hajek és mtsai,2012).

Potenciális stresszt indukáló tényezőként azonosítható a migráció és a nagyvárosi életforma, mindkettő összefüggést mutat a szkizofrénia magasabb rizikójával (Schmitt és mtsai,2014). Minél inkább urbanizált közegben él a személy, annál nagyobb a szkizofrénia kialakulásának kockázata, az összefüggés dózis-hatás jellegű (Pedersen, Mortensen,2001). Egészséges személyek körében a városi életforma összefüggést mutat az amygdala fokozott aktivitásával, a városban való felnövés érinti az anterior cingulatumot, az affektív és a stressz választ (Leberbogen és mtsai,2011, Schmitt és mtsai,2014). Első és második generációs migránsok körében valamennyi kultúra esetében gyakoribbak a pszichotikus tünetek (Rapoport és mtsai,2012). Az urbanizáció hatása azonban diagnosztikusan nem specifikus, mivel a hangulatzavarok és a szorongásos zavarok szintén gyakoribbak (Peen és mstai,2010).

A gyermekkori bántalmazás, az elhanyagolás, a szexuális és fizikai abúzus emeli a súlyos pszichiátriai zavarok, mint a major depresszió, a bipoláris zavar, a poszttraumás stressz zavar, a szorongásos zavarok, a drog-abúzusok és a szkizofrénia gyakoriságát (Schmitt és mtsai,2014). A gyermekkori bántalmazás csökkent hippocampus volumenekkel és amygdala hiperreaktivitással mutat összefüggést, s előrejelzi az elégtelen terápiás választ (Teicher, Samson,2013). A stressz szenzitizációs elmélet szerint az első depressziós epizód szenzitizálja az egyént, s a következő alkalmak esetén kisebb intenzitású stressz

18 vizsgálatot elemző meta-analízis szerint szignifikánsan emelte a pszichózis és a szkizofrénia kialakulásának a rizikóját, amely mögött a hipotalamusz-agyalapimirigy-mellékvese kéreg (HPA)- tengely diszregulációja húzódik, s szerepe van a mezolimbikus struktúrák dopamin szenzitizációjának és a fokozott stressz-indukálta striatalis dopamin-felszabadulásnak is (van Winkel és mtsai,2008). A HPA-tengely diszfunkcionális működése nemcsak depresszióban, de súlyosabb pszichotikus kórképekben is igazolt (MacKenzie és mtsai,2007, Kapur és mtsai,2012, Schmitt és mtsai,2014). A terhesség során az anya által átélt stressz összefüggést mutat a később a magzatnál kialakuló szkizofréniával, depresszióval és szorongásos zavarokkal (Markham, Koenig,2011), amely hatás más idegfejlődési zavarok (autizmus, figyelemhiányos- hiperaktivitás zavar) esetén is igazolt (Class és mtsai,2014). Ilyen anyai stressz lehet a gyász, a nem kívánt terhesség, a természeti katasztrófa vagy a háborús tapasztalat (Schmitt és mtsai,2014).

Végezetül, retrospektív vizsgálatok szerint a praenatalis éhezés növeli a szkizofrénia kialakulásának kockázatát, amelyre a holland 1944-1945-ös éhezés (Susser és mtsai,1996, Hoek és mtsai,1998) és a kínai 1959-1961-es éhezés (StClair és mtsai,2005, Xu és mtsai,2009) kapcsán folytatott vizsgálatok mutattak rá. Érdekes adat, hogy a praenatalis éhezés azonban összefüggést mutatott a hangulatzavarok és az antiszociális magatartás kialakulásával is (Lumey és mtsai,2011). Ezen - az éhezés szerepére utaló - vizsgálatok esetében azonban a praenatalis stressz, a gyulladás, a szülési komplikációk és a toxikus anyagok esetleges szerepe nem kizárható (Schmitt és mtsai,2014). Mindezen limitáció ellenére érdekes állatkísérletes adat, hogy a fehérjemegvonás, a kolin és a D-vitamin hiány hatással van a dopaminnal összefüggő magatartási mintákra, mint a lokomotoros aktivitás és a szenzorimotoros kapuzás, a kogníció, a szorongás, illetve a depresszióra utaló magatartás minták (Markham, Koenig,2011).

Az értekezés további részében saját kutatási eredményeimet mutatom be. Pszichiátriai kutató munkám során a szkizofrénia, a hangulatzavarok (bipoláris zavar, major depresszió) és egyes, idegfejlődési hátterű gyermekpszichiátriai betegségek (autizmus, Tourette-szindróma, mentális retardáció) esetében folytattam vizsgálatokat, amelyek a kórképek esetében észlelhető biológiai, kognitív és pszichopatológiai vonatkozásokat érintettek. A különböző tanulmányok esetében bemutatom a kutatás hátterét és a vizsgálat célkitűzését, a használt módszertant és az elért eredményeket, amelyeket minden egyes tanulmány esetében külön részfejezetben interpretálok.