1. BEVEZETÉS
1.5. A traumatikus életesemények és a pszichotikus tünetek közötti összefüggések
1.5.1. A HPA-tengely traumatizáció hatására kialakuló működési zavara. A HPA-
szkizofréniában.
A HPA-tengely szerepe a humán stresszválasz modulálásában jól ismert. A stressz hatására a hipotalamuszban felszabaduló kortikotrop felszabadító hormon (CRH) a hipofízist stimulálja, melynek hatására az ACTH-t (adrenocortikotrop hormont) termel. Ez utóbbi a mellékvesekérget kortizol kibocsátására készteti, amely egyfelől a szervezet stresszválaszában a szimpatikus idegrendszerre kifejtett hatásán keresztül fontos szerepet játszik, másfelől a hipofízisre és a hipotalamuszra visszahatva negatív feedback folyamatokon keresztül a HPA-tengely működését vissza is szabályozza (Pariante és Lightmann, 2008, Borges és mtsai, 2013).
Számos vizsgálat utal arra, hogy a rendszer működési zavara szkizofréniában szenvedő pácienseknél több formában is tetten érhető. A nappali kortizol emelkedett szintje (Walder és mtsai, 2008, Walker és mtsai, 2010); az ébredés utáni relatíve alacsony kortizolszint (blunted cortisol awakening response); CRH vagy más stresszhormonra adott alacsony kortizolválasz, illetve a dextamethazon nonszuppresszió jelensége utal a rendszer egyensúlyának felborulására, már az első epizód során (Mondelli és mtsai, 2010a, Pruessner és mtsai, 2013),
és krónikus szkizofréniában is (Borges és mtsai, 2013). A HPA-tengely hiperaktivitása következtében pszichotikus zavarokban (szkizofrénia, pszichotikus depresszió és egyéb pszichotikus zavarok) a hipofízis megnagyobbodását dokumentálták; az antipszichotikumok hatásától függetlenül is (Pariante és mtsai, 2005, Garner és mtsai, 2005). Úgy tűnik azonban, hogy a prolaktin szint növekedését okozó típusos antipszichotikumok esetén ez a hatás kifejezettebb (Pariante és mtsai, 2005). A szkizofrénia prodromális szakaszában, illetve az első epizód idején történő hipofízis-megnagyobbodást követően krónikus szkizofréniában, éppen a további folyamatos HPA-hiperaktivitás eredményeképpen a hipofízis térfogatának újbóli csökkenése jellemző (Borges és mtsai, 2013, Nordholm és mtsai, 2013).
Számos adat szerint a fent vázolt kép (magas nappali, de ehhez képest viszonylag alacsony reggeli kortizolszint) más kórképekkel összehasonlítva kifejezetten a szkizofréniára jellemző (Borges és mtsai, 2013). Jelen vizsgálatunk szempontjából különösen érdekes, hogy poszttraumás stressz zavar esetén alacsony nappali és alacsony reggeli kortizolszint együttes jelenlétét dokumentálták (Rohleder és mtsai, 2004 és Wessa és mtsai, 2006).
Bár sok vizsgálat megerősíti a fent vázolt, szkizofréniára jellemző HPA-mintázatot, egyes vizsgálatok eredménye ennek ellentmondó. Ez utóbbi tanulmányok részben nem találtak szignifikáns különbséget a pszichotikus zavarokban szenvedő páciensek és a kontrollszemélyek között (pl. Pruessner és mtsai, 2008) illetve a pácienseknél a HPA-tengely hipoaktivitását mérték a kontrollszemélyekhez képest (pl. Phassouliotis és mtsai, 2013).
A nemi különbségeket illetően, Pruessner és mtsai (2008) a HPA-tengely hiperaktivitását a pszichotikus zavarban szenvedő személyek között csak a férfiaknál figyelték meg, a nőknél nem.
Úgy tűnik, joggal feltételezhető összefüggés a HPA-tengely működésének zavara és a pozitív pszichotikus tünetek között. Egy összehasonlító vizsgálat szerint (Belvederi Murri és mtsai, 2012) – pszichotikus depresszióban és bipoláris zavarban szenvedő páciensekkel összehasonlítva – egyedül a szkizofréniában szenvedő személyeknél jelezte előre a pozitív pszichotikus tünetek súlyossága az alacsony reggeli kortizolszintet.
Több vizsgálati eredmény is utal arra, hogy a HPA-tengely túlzott aktivitása szignifikánsan összefügg a szkizofrénia tüneteivel együttesen jelentkező kognitív teljesítményromlással krónikus pácienseknél (magas kortizolszint, Halari, 2004), illetve már az első epizód esetén (alacsony reggeli kortizolszint, Aas, 2012) is. Egy további eredmény szerint a kortizolválasz utáni kortizolszint-csökkenés a depresszió és a pszichotikus tünetek csökkenésével függött össze első pszichotikus epizódban szenvedő betegek mintájában (Garner és mtsai, 2011). A hipofízis HPA-hiperaktivitásra utaló megnagyobbodása a
pszichotikus tünetek kisebb mértékű csökkenésével járt együtt 12 hetes antipszichotikus kezelést követően (Garner és mtsai, 2009).
Több összefoglaló cikk (pl. Borges és mtsai, 2013, Nordholm és mtsai, 2013) is felveti a kérdést, hogy HPA-tengely megváltozott működése a pszichotikus tünetek első jelentkezésével összefüggő stressz következménye-e vagy egy korábban is fennálló neurobiológiai sérülékenységről van szó, amely hozzájárulhat a pszichotikus tünetek megjelenéséhez. Több kutatás szerint már a pszichózis szempontjából veszélyeztetett személyekben is összefüggés mérhető a magas kortizolszint és a fokozott stressz-érzékenység (Sugranyes és mtsai, 2012), a magas kortizolszint és a prodromális/első pszichotikus tünetek között (Mittal és Walker, 2011, Corcoran és mtsai, 2012, Borges és mtsai, 2013); sőt, hipofízis HPA-hiperakivitásra utaló megnagyobbodása az első pszichotikus tünetek kialakulását is előre jelezte Garner és mtsai (2005) vizsgálatában a pszichózis szempontjából magas kockázatú populációban. Ennek ellentmond Thompson és mtsai (2007) eredménye, mely szerint a szintén magas kockázatú, 12 fős vizsgálati csoportban szignifikánsan alacsonyabb kortizol szintet mértek azoknál, akiknél a későbbiekben jelentkeztek pszichotikus tünetek. Ez utóbbi tanulmány szerzői eredményüket a komorbid depresszió hatásával magyarázták.
A pszichotikus tünetek dimenzionalitásához hasonlóan, több vizsgálat eredményei szerint a megváltozott kortizolszint is felfedezhető nem klinikai mintában is. Collip és mtsai (2011) pszichotikus személyek egészséges hozzátartozóinál is emelkedett nappali kortizolszintet mértek. Mondelli és mtsai (2008) vizsgálata szerint szkizofréniával élő páciensek egészséges hozzátartozóinál szignifikánsan gyakoribb volt a hipofízis megnagyobbodása a kontrollszemélyekhez képest, míg bipoláris zavarban szenvedő személyek hozzátartozóinál nem sikerül szignifikáns eltérést kimutatni a kontrollszemélyekhez képest.
Braehler és mtsai (2005) magasabb kortizolszintről és a HPA-rendszer fokozottabb diszregulációjáról számolt be a gyermekkorukban bántalmazott pszichotikus zavarban szenvedő pácienseknél, a nem traumatizált pszichózissal élőkhöz képest. Különösen hangsúlyosnak találták a különbséget azoknál a betegeknél, akiknek előtörténetében érzelmi bántalmazás fordult elő (Braehler és mtsai, 2005). Pruessner és mtsai (2013) vizsgálata szerint azon férfi pácienseknél, akik elégtelen apai gondoskodásról számoltak be, szignifikánsan alacsonyabb volt a reggeli kortizolszint. Ugyanakkor Phassouliotis és mtsai (2013) a HPA-tengely PTSD-re jellemző alulműködését találta első szkizofréniás epizódban szenvedő betegek egy kis (21 fős) csoportjában, akiknél több gyermekkori tramatikus eseményt mértek
a kontrollszemélyekhez képest. A HPA-hipoaktivitás azonban nem függött össze az elszenvedett gyermekkori traumák mértékével, és a páciensek csoportjában nem volt PTSD-komorbiditás. Ciufolini és mtsai (2014) vizsgálatában a szkizofréniával diagnosztizált páciensek társas stresszhelyzetben adott (depresszióval diagnosztizált személyekhez képest) alacsonyabb kortizolszint-emelkedéssel reagáltak, a szerzők ezt a társas kontextus feldolgozásának szkizofréniára jellemző zavarával magyarázták.
Roelofs és mtsai (2007) szerint a stresszhatásra adott alacsony kortizolválasz megakadályozza a személy optimális kognitív megküzdését olyan – társas – helyzetekben, amikor erre szükség lenne.
Figyelembe véve a HPA-tengely túlműködésével összefüggő neurobiológiai és pszichés jelenségeket, joggal feltételezhető, hogy a HPA-tengely diszfunkciója a negatív életesemények és a súlyos mentális zavarok – a diszfunkció meghatározott mintázata esetén a szkizofrénia – közötti közvetítőtényezőként működhet.
A traumatikus életesemények, a szkizofréniára való veszélyeztetettség és a megváltozott kortizolszint közötti összefüggést epigenetikai vizsgálati eredmények is támogatják. Collip és mtsai (2013a) eredményei szerint az FK506 szkizofréniára való veszélyeztetettségre jellemző polimorfizmusa (FKBP5) a traumatikus életeseményekkel interakcióban jelezte előre az alacsony kortizolszintet, következésképpen a glükokortikoid receptorok fokozott érzékenységét egészséges mintában, valamint a pszichotikus tüneteket pszichotikus zavarokkal élő pácienseknél.