MYBPC3 génmutációt hordozó magyar hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegek családjainak klinikai és genetikai vizsgálata

A 62 vizsgált családtag közül 30 családtagban (48%) igazoltunk mutáció hordozó státuszt (p.Gln1233Ter: 3/7, c.821+1G>A: 7/20, p.Pro955ArgfsTer95: 15/30, p.Ser593ProfsTer11:

2/2, p.Tyr1136del: 3/3; lsd. 10. táblázat). Mindegyik családtagban heterozigóta formában fordult elő a mutáció.

10. táblázat. A MYBPC3 génmutációt hordozó családok genetikai és klinikai szűrésének főbb adatai család mutáció szűrt családtagok (n) mutáció

hordozó (n) mutációhordozó index betegek és érintett családtagok főbb klinikai paramétereit a 11.

táblázat tartalmazza. A H 11 családban a hét mutációhordozó közül 5 családtagban, a H 65 családban 15 mutációhordozó közül pedig két esetben lehetett HCM-et kimutatni. A többi három családban (H 16, H 76, H 92) az index betegeken kívül klinikailag manifeszt HCM-es beteget nem találtunk.

A H 11 családban 5 manifeszt HCM-es beteget észleltünk. A proband édesapjának (H 11.1), ki 72 éves korában hirtelen szívhalált halt, 63 éves korában diagnosztizáltuk betegségét (interventrikuláris septum vastagság: 26 mm). A proband öccsében (H 11.15) hypertrophiás cardiomyopathia kifejlődését észleltük az idők folyamán, típusos ASH képében. Mindehhez a betegnél 48 éves korában diagnosztizált manifeszt cochlearis halláscsökkenés is társult (egyértelmű a bal oldali cochlearis hallászavar, jobb oldalon mérsékelt fokú). Rendszeres kardiológiai követése, echocardiographiás vizsgálatai az alkalmazott kombinált gyógyszeres terápia mellett a beteg statusában az évek folyamán lényeges progressziót nem igazoltak, azonban 51 éves korában, alvás közben hirtelen szívhalál következtében elhunyt. A proband idősebb bátyjánál (H 11.22) szintén hypertrophiás cardiomyopathia kifejlődését észleltük, aszimmetrikus septum hypertrophia képében. A beteg cardialis statusa stabil a jelenlegi gyógyszeres beállítás mellett. A proband fiatalabb bátyja (H 11.3) mind genetikailag, mind a hypertrophiás cardiomyopathia klinikai tünetei szempontjából ugyancsak érintettnek bizonyult. Nála 59 éves korában, az általunk végzett kardiológiai szűrővizsgálaton derült fény obstrukció nélküli, típusos aszimmetrikus septum hypertrophiájára. Egy évvel később decompensatios panaszokkal, paroxysmalis pitvarfibrilláció miatt több alkalommal szorult

kórházi ellátásra. Nem sokkal később bakteriális endocarditise alakult ki mely miatt aorta, illetve mitralis műbillentyű beültetésre is sor került.

11. táblázat. A MYBPC3 génmutációt hordozó index betegek és családtagok főbb klinikai paraméterei

beteg ID mutáció nem

ASH: aszimmetrikus septum hypertrophia; SCD: sudden cardiac death, BKmax: maximális bal kamra fal átmérő; AVR: aortic valve replacement; MVR: mitral valve replacement.

A H 65 családban a probandon kívül egy fiútestvérben (H 65.3) lehetett HCM-et igazolni, kinek betegségére 76 éves korában derült fény. Betegségét aszimmetrikus septum hypertrophia jellemezte, 17 mm-es maximális bal kamrafal vastagsággal, kiáramlási gradiens nélkül. Rizikóbecslése alacsony rizikót igazolt. 83 éves korában, HCM-től független ok miatt (gyomorrák) halt meg.

A klinikailag is érintett mutációhordozók közül legkorábban 27 éves korban, legkésőbb 76 éves korban állítottuk fel a HCM diagnózisát. Kilenc esetben 40 éves kor felett, hat esetben 50 éves kor felett diagnosztizáltuk a betegséget. A klinikailag is érintett mutációhordozó családtagok diagnóziskori átlagéletkora szignifikánsan magasabb volt, mint a klinikailag nem érintett mutációhordozó családtagok életkora (51±13 vs. 38±17 év, p=0.028). A klinikailag érintett 10 mutációhordozóban a 10±8 éves (medián: 8 év) után követés során 6 haláleset történt, átlagosan 58±10 éves korban, átlag 9±4 évvel a diagnózis felállítása után.

A 6 haláleset közül 4 esetben hirtelen szívhalál, 1 esetben stroke, ill. 1 esetben HCM-től független ok miatt (gyomorrák) következett be a halál. A klinikailag nem érintett 20 mutációhordozó között haláleset nem történt.

4.2.1.3. A MYBPC3 gén p.Gln1233Ter mutációjának analízise 3 hordozó családban A MYBPC3 gén p.Gln1233Ter mutációját a későbbiekben két további (a már részletezett H 16 családdal együttesen összesen három), látszólag nem rokon családban is észleltük. A második, férfi index betegben (H 214.0, lsd. családfa 18. ábra és 12. táblázat) a HCM diagnózisát 33 éves korban állítottuk fel, syncope-s rohamokat követően elindított kardiológiai kivizsgálás során. Echocardiographia mérsékelt septum hypertrophiát mutatott (21 mm), a mitrális billentyű SAM jelenségével, 55 Hgmm-es nyugalmi bal kamra kifolyótraktus gradienssel, mely Valsalva manőver alatt 88 Hgmm-re nőtt. Invazív kivizsgálása szintén szignifikáns nyugalmi (45-58 Hgmm) és provokálható (158-165 mmHg) obstrukciót igazolt. Terheléses intolerancia miatt myectomia, majd később pace-maker implantáció történt. A harmadik, nő index betegben (H 109.0, lsd családfa, 18. ábra és 12. táblázat) a HCM diagnózisát 62 éves korban állapították meg, az egyebekben tünetmentes betegben készült mellkas Rtg-en észlelt szívmegnagyobbodás alapján indikált echocardiographiás vizsgálattal. Echocardiographia mérsékelt bal kamra hypertrophiát mutatott, legkifejezettebben az interventricularis septumnál (23 mm), 35 Hgmm-es nyugalmi balkamra kifolyótraktus gradienssel.

12. táblázat. A p.Gln1233Ter MYBPC3 génmutációt hordozó index betegek és családtagok főbb klinikai paraméterei

FU: follow up; BKmax: maximális bal kamra fal vastagság; PM: pace-maker

A három család klinikai és genetikai szűrővizsgálata a 19 vizsgált családtag között, a probandokat is figyelembe véve, 8 mutációhordozó családtagot azonosított (18. ábra és 12.

táblázat). A 8 mutációhordozó családtag közül 5 családtagban a HCM klinikai diagnózisa egyértelműen felállítható volt (18. ábra és 12. táblázat). Érintettről-érintettre való transzmisszió a három család közül kettőben volt igazolható. Haplotípus analízis nem igazolt

’alapító’ effektust. A mutáció nem volt kimutatható 149 normál kontroll mintában (és további 218 dilatatív cardiomyopathiában, 97 további HCM-ben szenvedő betegben, összesen 928 kromoszómán).

18. ábra. A MYBPC3 p.Gln1233Ter mutációhordozó HCM családok családfái. A férfiakat négyzet, a nőket kör jelöli, a klinikailag egészséges családtagokat üres, a betegeket kitöltött szimbólum reprezentálja. Az index betegre nyíl mutat. Az elhalálozott családtagokat áthúzás jelöli. A mutáció hordozó státusz + vagy – jel

formájában jelenik meg.

4.2.2 KÓROKI MUTÁCIÓK AZONOSÍTÁSA ÉS FENOTÍPUS-GENOTÍPUS ÖSSZEFÜGGÉSEK VIZSGÁLATA HYPERTROPHIÁS CARDIOMYOPATHIA FENOKÓPIÁIBAN