Enantioszelektív katalitikus hidrogénezések

Az enantioszelektív hidrogénezések a leggyakrabban alkalmazott aszimmetrikus katalitikus reakciók közé tartoznak. Mind laboratóriumi, mind nagyobb méretben számos optikailag tiszta anyag szintézisének döntő lépése lehet egy prokirális telítetlen vegyület enantioszelektív

hidrogénezése [18-22]. Összevetve az alternatívaként választható szintézisutakkal, beleértve a racém terméket eredményező hidrogénezést követő rezolválást is, az aszimmetrikus hidrogénezések előnyei megkérdőjelezhetetlenek. Ezek közül néhányat említek meg csak a következőkben. A hidrogénezendő prokirális telítetlen intermedierek egyszerűen előállíthatók, erre a célra szinte minden vegyületcsalád esetében létezik könnyen kivitelezhető és jól bevált szerves kémiai módszer. A hidrogénezések általában kevés melléktermék képződésével járnak, ami jelentősen csökkentheti a termékek tisztításához szükséges lépések számát, valamint energia és anyag, elsősorban szerves oldószer igényét. A választható redukálószerek igen nagy változatosságban állnak rendelkezésre, kezdve a H2-gáztól egészen az egyszerűbb vagy akár bonyolultabb szerkezetű szerves hidrogéndonorokig. A gyakran alkalmazott H2-gáz használatával végzett enantioszelektív reakciók mellett jelentős eredményeket értek el az aszimmetrikus transzfer-hidrogénezések területén is könnyen kezelhető donorok alkalmazásával [23]. Mindezen előnyök mellett a legfontosabb, hogy immár néhány évtizede sikerült olyan katalizátorokat, azaz fémkomplexeket kifejleszteni, amelyek lehetővé tették kiváló optikai tisztaság elérését, vagyis a kívánt enantiomerek gyakorlatilag kizárólagos képződését számos reakcióban.

Felismerve a királis fémkomplexek rendkívüli jelentőségét, az aszimmetrikus hidrogénezésekben használható katalizátorok kifejlesztésében több kutatócsoport is szerepet vállalt. A Nobel-díjjal elismert kutatók (2. ábra) munkásságával párhuzamosan vagy ezt követően számos olyan királis fémkomplex előállítása és alkalmazása vált ismertté, amelyek kiváló enantioszelektivitások elérését tették lehetővé különböző szerkezetű prokirális telítetlen vegyület hidrogénezésében [18,19]. Az aszimmetrikus hidrogénezésekben és transzfer-hidrogénezésekben leggyakrabban használt katalizátorok nemesfém-komplexek. Elsősorban Ru, Rh és Ir a központi fémion, de használtak Pd, Pt, és nem nemesfém, mint Cu, Ni, Co és Fe komplexeket is. A hidrogénezésekben alkalmazott királis katalizátorok elterjedése elsősorban az optikailag tiszta szerves ligandumok rendkívüli nagy változatosságának köszönhető. A királis ligandumként használható anyagoknak két alapvető követelménynek kell eleget tenniük.

Egyrészt megfelelő erősségű kapcsolatot kell létesíteniük a katalitikusan aktív fémmel, másrészt oly módon kell irányítaniuk a kiindulási anyagot, hogy a reaktáns támadása a prokirális funkciós csoport egyik oldala felől kedvezményezett legyen. A hatékony királis ligandumok megfelelő kötődését a fémhez biztosíthatja foszfin, foszfit, amino- és amido-foszfin, szulfonamid, amin, hidroxil funkciós csoportok jelenléte. Az addíció irányításáért felelős királis váz azonban még ennél is változatosabb lehet, a kívánt alkalmazástól nagymértékben függ ennek szerkezete.

Gyakran használt és sok esetben hatásosnak bizonyult királis ligandum váztípusok, a teljesség igénye nélkül, a 4. ábrán láthatók. Ugyan maga a váz szerkezete döntő jelentőségű, a ligandumok hatékonysága, beleértve az elérhető sztereoszelektivitást, nagymértékben függ nem csak a koordinációban résztvevő funkciós csoportoktól, hanem az alapvázon található egyéb szubsztituenstől is. Így ez utóbbiak változtatásával a királis ligandum szerkezete finoman hangolható egy adott alkalmazásnak megfelelően. Ennek köszönhetően a királis ligandumok fejlesztése még napjainkban is töretlen maradt. A mára felgyűlt nagy mennyiségű gyakorlati tapasztalat és az ebből levont elméleti következtetések felbecsülhetetlen értékűek a célzott ligandumtervezés szempontjából [24,25].

4. ábra Enantioszelektív hidrogénezésekben használt néhány királis ligandumtípus [18,19].

Az utóbbi évtizedben jelentős eredményeket értek el aszimmetrikus transzfer-hidrogénezésekben organokatalizátorok használatával is [26], azonban e módszerek elterjedése még korlátozott annak ellenére, hogy jelentős előnyei vannak a fémkatalizált reakciókhoz képest, mint a nem megújuló fémkészletek használatának, valamint a termékek fémekkel való szennyezésének az elkerülése.

A fémkomplex-katalizátorokkal elért kiváló eredmények az aszimmetrikus katalitikus hidrogénezéseket a sztereoszelektív katalíziskutatás élvonalába emelték. Egyrészt a napjainkban felmerülő újabb alkalmazások további fejlesztéseket igényelnek, másrészt gyakran a fémkomplexek használata gyakorlati nehézségekbe ütközik, vagy gazdasági szempontok miatt nem előnyös, így új rendszerek kidolgozása válik szükségessé. Nem lehet figyelmen kívül hagyni, hogy a királis fémkomplexek nagy része drága és érzékeny vegyület, amelyek könnyen elbomlanak, átalakulnak, hatástalanná válnak. Ugyanakkor ismert, hogy a reduktív környezetben kialakuló aktív komplexek is rendkívül érzékenyek, mind nedvesség vagy levegő, mind egyéb szennyezések jelenlétére. Ez sokszor szükségessé teszi egyrészt megfelelő tisztaságú vegyszerek használatát, másrészt különleges készülékek alkalmazását, amelyekben e komplexek kezelése megoldható. Az is köztudott, hogy a reakcióelegyekből a fémkomplexek nehezen távolíthatók el, visszanyerésük és esetleges újrahasználatuk nem egyszerű, sok esetben nem is gazdaságos. A fém jelenléte a termékelegyekben nehezíti a céltermékek tisztítását is, amelyek megengedett fémtartalma rendkívül szigorúan szabályozott, különösen gyógyszeripari felhasználás esetén. Így előfordulhat, hogy a fémkomplexeket használó eljárások nem képesek gazdaságosság szempontjából felülmúlni a hagyományos racém hidrogénezést követő rezolválást vagy más szintetikus utakat használó eljárásokat.

A közelmúltban bevezetett környezetvédelmi követelmények és ezek folyamatos szigorítása, valamint a fenntartható fejlődésre való törekvések arra ösztönzik a kutatókat, hogy aszimmetrikus hidrogénezésekben alkalmazható, a fenti elvárásoknak is megfelelő, hatékonyabb katalitikus rendszerek fejlesztésén dolgozzanak. Ismert, hogy a heterogén katalizátorok számos gyakorlati előnnyel rendelkeznek a reakcióelegyben oldódó komplexekkel szemben, mely előnyök alapját képezik ezek széleskörű ipari alkalmazásának [27]. Ugyanakkor a hordozós, fémkorom vagy vázszerkezetű nemesfém-katalizátorok rendkívül aktívak, szinte

minden redukálható szerves funkciós csoport hidrogénezésében [28,29]. Ezek után nem meglepő, hogy az aszimmetrikus hidrogénezési módszerek kifejlesztésére tett erőfeszítések kiterjedtek heterogén katalitikus rendszerek kutatására is.