Alkalmazhatóság, enantioszelektíven hidrogénezett anyagok

A reakció felfedezése során a japán kutatók piroszőlősav és benzoilhangyasav metil- vagy etilésztereket vizsgáltak (8. ábra) [61,62,64,65]. Az elért nagy enantioszelektivitások a reakció alkalmazhatóságának vizsgálatát helyezte előtérbe, amely célja egyrészt az -ketoészterek hidrogénezésében elért enantioszelektivitások növelése, másrészt a nagy enantioszelektivitással hidrogénezhető anyagok szerkezeti követelményeinek a felderítése volt. Ugyanakkor a kiindulási anyagok szerkezetének hatása lehetővé tette a felületi átmeneti állapotban résztvevő molekulák elhelyezkedésére és kölcsönhatásaira vonatkozó következtetések levonását, amely a továbbiakban felhasználható hatékony enantioszelektív katalitikus rendszerek racionális tervezésére. Nem utolsó sorban vizsgálták a rendszer alkalmazhatóságát gyakorlati jelentőségű királis termékek előállítására is.

Az -ketoészterek rendkívül változatos származékai kitűnő enantioszelektivitással (ee

>95%) hidrogénezhetők cinkona alkaloidokkal módosított Pt-katalizátorokon [32,85,91,97]. Ezt a változatosságot jól mutatja a 13. ábrán látható királis hidroxiészterek előállításakor elért

13. ábra Kiemelkedő enantiomerfeleslegek -ketoészterek hidrogénezésében cinkona alkaloidokkal módosított Pt-katalizátorokon és néhány gyakorlati jelentőségű alkalmazás (kr. kristályosítás után, 1-Ad: 1-adamantil, 1-Nf: 1-naftil).

enantioszelektivitások [135,171-177]. Ugyan az eredmények nem mindig összehasonlíthatók, hiszen sok esetben más katalizátor, módosító vagy reakciókörülmények között érték el ezeket, látható, hogy a nagyobb térkitöltésű csoportok sztérikus hatása kismértékű enantioszelektivitás-csökkenést okozhat. Az elért eredmények gyakorlati jelentőségű -ketoészterek hidrogénezésének alapjául szolgáltak [10]. Ezek közé sorolható az 13. ábrán látható 2,4-diketo-fenilbutánsav etilészter hidrogénezésével kapott hidroxiketon, amely a benazepril előállításának köztiterméke [178-180], vagy 4-klórfenil-hangyasav metilészter hidrogénezése [180,181].

Ugyancsak gyakorlati jelentőségű a KPl átalakítása (R)-pantolaktonná, a pantoténsav (B5-vitamin) alapanyagává [182]. A reakció első vizsgálatait követően a KPl ugyancsak kedvelt tesztmolekulává vált [158,170,183-185], gyűrűs, merev szerkezetének és a ketoncsoporthoz kapcsolódó szubsztituált C atomnak köszönhetően, amely számos, a piroszőlősav észterek hidrogénezése során előforduló mellékreakciót meggátol. Nagy enantioszelektivitást értek el -ketoglutársav diészterek hidrogénezéseiben is [186,187], amelyek egy lépésben királis 5-oxotetrahidrofurán-2-karbonsav észterekké alakíthatók.

Az -ketokarbonsavak jóval kevesebb figyelmet kaptak, mint az észterek, ami annak tulajdonítható, hogy ezek hidrogénezésében kisebb enantioszelektivitások érhetők el [74] (14.

ábra). Mindössze -ketoglutársavval sikerült megközelíteni a megfelelő diészterekkel kapott eredményeket, továbbá a keletkező hidroxidikarbonsav spontán gyűrűzárással 5-oxotetrahidrofurán-2-karbonsavvá alakul [188]. Az -ketokarbonsavamidok hidrogénezése is kisebb enantioszelektivitással megy végbe, mint az észtereké [189], kivéve egy gyűrűs imidoketont, amelyik hidrogénezésében 90% feletti enantiomerfelesleget értek el [190].

A ketoészterekkel elért kiváló eredmények más aktivált keton tanulmányozására terelte a figyelmet. Az 1,2-diketonokkal kezdetben elért nem túlzottan biztató enantioszelektivitások azonban visszavetették ezeket a vizsgálatokat [163,191]. Később bebizonyosodott, hogy diketonok hidrogénezése során a keletkező hidroxiketon tovább alakul és enantioszelektivitása kinetikus rezolválással jelentősen növelhető, ami azonban a hozam csökkenésével jár [192]. A szimmetrikus 2,3-butándion helyett később a régiószelektíven hidrogénezhető 1-fenil-1,2-propándion vizsgálatára helyeztek nagyobb hangsúlyt [193-195], amely hidrogénezésében az 1 vagy 2 Cd-származékok adták a legjobb eredményeket [161,162], de a hidroxiketont továbbhidrogénezve, kinetikus rezolválással az ee akár Cd-nel is 90% fölé nő (15. ábra) [196].

14. ábra Ketokarbonsavak és ketokarbonsavamidok hidrogénezésével kapott termékek és az elért enantioszelektivitások [74,188-190].

15. ábra 1,2-Diketonok, -hidroxiketonok, -ketoéterek és -ketoacetálok hidrogénezésével kapott termékek és enantioszelektivitások (felülírva a konverzió, ^a hidroxiketon ee továbbhidrogénezést követően).

Ciklohexán-1,2-dion hidrogénezése során a transz-ciklohexán-1,2-diol is jó enantio-szelektivitással (ee >80%) állítható elő [197]. Az 1,2-diketonokkal tapasztalt viselkedés alapján nem meglepő, hogy nem királis -hidroxiketonok és racém -ketoéterek hidrogénezését is vizsgálták (15. ábra). Hidroxiketonok hidrogénezései jó enantioszelektivitással eredményezték a királis diolokat [198].

Racém -ketoéterek kinetikus rezolválása kiváló enantiomerfelesleget adott, ugyanakkor megfelelő bázikus segédanyag jelenlétében, a megmaradt kiindulási anyag racemizációjának következtében, dinamikus kinetikus rezolválással nagy átalakulás mellett is megtartható a nagy enantioszelektivitás [199]. A hasonló szerkezetű -ketoacetálok hidrogénezései meglepetésre rendkívül jó enantioszelektivitással mentek végbe (15. ábra) [200,201]. Az -ketoészterekhez hasonlóan, az -ketoacetálok szerkezetének változtatása, vagyis a szubsztituensek növelése kis mértékben csökkentette az enantiomerfelesleget [201]. Ez utóbbi vegyületek hidrogénezésében elért enantiomerfeleslegek alapján néhány -ketoacetál is kedvelt tesztmolekulává vált.

Trifluormetilcsoporttal aktivált ketonok is jó enantioszelektivitással hidrogénezhetők módosított Pt-án. Ezt először 2,2,2-trifluoracetofenon (TAf) enantioszelektív hidrogénezésével mutatták ki [202], amely reakcióban sikerült 90%-ot meghaladó enantiomerfelesleget elérni (16.

ábra) [203]. Az -ketoészterekhez képest, a trifluormetilketonok hidrogénezése érzékenyebb a szerkezeti változtatásokra, így nagy enantioszelektivitást csak kevés esetben sikerült megvalósítani [204]. Kiváló eredményeket kaptak 4,4,4-trifluoracetoacetátok [137,205], illetve 1,1,1-trifluor-2,4-pentándion [206,207] hidrogénezésében, amint a 16. ábrán látható. Érdekes, hogy trifluormetil--diketonok hidrogénezése rendkívül szerkezetfüggőnek bizonyult, és hogy egy (R)-1-(1-naftil)etilaminból előállított királis módosító (3, 12. ábra) nagyobb enantioszelektivitást biztosított, mint a vizsgált cinkona alkaloidszármazékok [207].

16. ábra Trifluormetilketonok enantioszelektív hidrogénezésével kapott termékek és az elért enantioszelektivitások.

Végül meg kell említeni, hogy számos más vegyülettípussal és a bemutatott vegyületcsoportokon belül is számos nem említett származékkal történtek próbálkozások, amelyek csak kis enantioszelektivitásokat eredményeztek, ezért nem kerültek bemutatásra ebben az áttekintésben [32,85,91]. A fentiekben összefoglalt eredményekkel kapcsolatban szükséges kiemelni, hogy minden vegyülettípus, de sokszor azonos típusú, de eltérő szerkezetű aktivált keton reakciójában más körülmények, azaz más katalizátor, módosító, oldószer, adalék, hidrogénnyomás, lehet szükséges a legjobb eredmények eléréséhez. Egy részletes, 18 módosító és 8 aktivált keton használatával végzett szerkezet-enantioszelektivitás összefüggés-tanulmány is ezt igazolta [208]. Így nagy óvatosságra van szükség a reakcióra vonatkozó következtetések levonásakor, hiszen minden általánosítás utólagos kellemetlen meglepetések forrása lehet.