ELŐZMÉNYEK

A közelmúltban pályázati támogatások segítségével kialakítottunk egy régiónkban egyedülálló állatkísérletes légzésfunkciós laboratóriumot, amely lehetővé teszi különféle eredetű légúti gyulladásos folyamatok integratív vizsgálatát.

Akut tüdőgyulladásban a fehérvérsejtszám jelentős növekedése tapasztalható neutrofil granulociták és makrofágok infiltrációjával. Ezek a leukociták gyulladásos citokineket (TNF-α, IL-1β) és egyéb gyulladásos mediátorokat (protonok, bradikinin, leukotriének, prosztaglandinok, stb.) termelnek, amelyek aktiválják, illetve szenzitizálják a szenzoros idegvégződéseket. Szövettanilag diffúz alveoláris károsodás látható, jelentős mértékű interstíciális fibrózissal, résnyire szűkült légterekkel, fokozott nyákszekrécióval. Az alveoláris szeptumok fala megvastagodik a gyulladásos sejtek beáramlásának hatására.

Az asztma a légutak krónikus gyulladása, amelyet hiperreaktivitás és rohamokban jelentkező reverzibilis bronchiális obstrukció jellemez. Eredet és patomechanizmus alapján allergiás (extrinsic) és nem-allergiás (intrinsic) asztmát különíthetünk el. Az allergiás asztma klasszikus I. típusú hiperszenzitív reakció, a hízósejtek felszínéhez allergénspecifikus IgE antitestek kötődnek, majd egy Th2-limfociták által közvetített mechanizmust elindítva a szervezet túlérzékennyé válik. Ismételt allergén bejutásakor aktiválódnak a már szenzibilizált hízósejtek, degranulációval felszabadulnak a bennük lévő mediátorok (pl. hisztamin), melyek elindítják a gyulladásos folyamatokat. A reakcióban eozinofil és neutrofil granulociták is részt vesznek, melyek oxidatív károsodást okoznak a bronchusok, bronchiolusok epithel rétegében.

A leváló sejttörmelék a képződött váladékkal együtt elzárhatja a hörgők lumenét, amit súlyosbít a nyálkahártya-ödéma és a bronchusgörcs is. Nem allergiás (intrinsic) asztmában az epithelsejtek között és mögött található szenzoros irritáns receptorok (C-rostok) izgatása, illetve szenzitizációja történik nem specifikus ingerekkel, pl. irritánsokkal, protonokkal,

ahol átkapcsolódik, majd a paraszimpatikus ganglionok közvetítésével a posztganglionális efferens végződésekből acetilkolin szabadul fel. Ez okozza a bronchokonstrikciót, a kapilláris-permeabilitás növekedését és a hízósejt-degranulációt. Közvetlenül az aktivált érzőideg-végződésekből is felszabadulnak gyulladáskeltő szenzoros neuropeptidek, amelyek neurogén gyulladást okoznak és fokozzák a légúti válaszkészséget (Nagy 2003).

A krónikus obstruktív légúti betegségben a bronchiális obstrukció szövetkárosító gázok és részecskék inhalációjának hatására kialakuló, kóros gyulladásos reakció következménye.

Jellemző, hogy a bronchusok és bronchiolusok falában megszaporodnak a neutrofil granulociták, az aktivált makrofágok, valamint a limfociták, tipikus krónikus gyulladásra jellemző kép alakul ki. A csillószőrök károsodnak, majd fokozatosan elpusztulnak. A kehelysejtek túltengése, a submucosában lévő nyákmirigyek hiperpláziája figyelhető meg. A légúti váladék megszaporodik és sűrűvé, tapadóssá válik. A kilégzési áramlás korlátozottságát a kislégutak gyulladásos szűkülete és a tüdőszövet destrukciója okozza. A széteső neutrofil granulocitákból és a makrofágokból szabad gyökök, proteolitikus enzimek szabadulnak föl.

Ez az alveolusfal pusztulását, a légzőfelszín beszűkülését, a tüdőszövet rugalmasságának csökkenését okozza, amely emfizéma kialakulásához vezet.

Számos korábbi irodalmi adat igazolta, hogy a légutak kapszaicin-érzékeny peptiderg afferensekkel való rendkívül gazdag szenzoros innervációja (Barnes 1990; Lundberg 1995;

Watanabe et al. 2005) nemcsak az érző/fájdalomérző működésekben játszik fontos szerepet, hanem a belőlük felszabaduló neuropeptideken keresztül bronchokonstrikciót (Szolcsányi és Barthó 1982) és gyulladást is kiváltanak (Lundberg 1995; Maggi 1995; Szolcsányi 1996 a,b).

A vegetatív idegrendszer mellett tehát e non-adrenerg, non-kolinerg (NANC) rostok effektor működésének változásai is jelentős tényezők a gyulladásos légúti betegségek patomechanizmusában. A napjainkban népbetegségnek tekinthető asztma kialakulásában és a hátterében álló gyulladásos folyamatok fenntartásában fontos szerepet játszanak a hörgőket beidegző kapszaicin-érzékeny rostokból felszabaduló gyulladáskeltő neuropeptidek. A SP, az NKA és a CGRP jelenlétét több fajban is kimutatták a tüdőben található kapszaicin-szenzitív mielinizálatlan C-típusú és vékonyan mielinizált Aδ−rostokban (Kraneveld et al. 2000).

Ezekből az idegvégződésekből a gyulladáskeltő neuropeptidek különféle stimulusok (gyulladásos mediátorok, protonok, neurotoxinok, cigarettafüst) hatására felszabadulnak a beidegzési területen és serkentik a gyulladásos reakciók vaszkuláris és sejtes fázisát egyaránt (Bloom és Polak 1985; Lundberg 1995; Uddman et al. 1997). Ma már az is bizonyított, hogy

konvertáló enzim (ACE) és a neutrális endopeptidáz (NEP). Mivel az erek endothelsejtjeiben található ACE főként az intravaszkuláris tachikinineket képes bontani, elsősorban a NEP aktivitása határozza meg a légutak tachikinin-válaszkészségét.

A CGRP és a SP vazodilatációval és plazma-extravazációval járó neurogén gyulladást okoz a tüdőben. Az előzőekben vázolt szenzoros-effektor mechanizmus jelentős szerepet játszik a bronhokonstrikcióban és a nyálkahártya-ödémában, így a fokozott légúti ellenállás kialakulásában (Lundberg 1995). A SP serkenti továbbá az erek proliferációját, ez a hatás tehető felelőssé az asztmában szenvedők légutaiban tapasztalható megváltozott érstruktúráért.

A SP és az NKA a tüdő fibroblasztjait is stimulálja, ezzel hozzájárul az asztmásokban tapasztalt fibrotikus elváltozásokhoz (Barnes 2001). A tachikininek az immun- és gyulladásos sejtek működését is serkentik, a P-anyag nem-receptor mediálta hatással degranulálja a hízósejteket és az eozinofil granulocitákat, valamint serkenti a kemotaxist. A tachikininek fokozzák az alveoláris makrofágokban a gyulladásos citokinek (pl. IL-6) termelését (Barnes 2001; Joos et al. 2001). Patkánykísérletekben nyert adatok alapján az NK1 receptorok elsősorban a neurogén gyulladásos reakciókban és a nyákszekrécióban játszanak szerepet, az NK2 receptorok inkább a bronchokonstrikcióban és a bronchiális hiperreaktivitásban fontosak (Advenier et al. 1997; Lagente és Advenier 1998; Joos et al. 2001).

A kapszaicin-érzékeny légúti afferensek szerepe a gyulladásban és következményes hiperreaktivitásban azonban korántsem ennyire egyértelmű. A fentiekben ismertetett, neurogén gyulladást közvetítő funkcióra vonatkozó eredményekkel ellentétben több korábbi irodalmi adat utal arra is, hogy patkányban a kapszaicin-szenzitív rostoknak védő szerepe van különböző légúti gyulladás-modellekben (Hashiba et al. 1989; Bowden et al. 1996; Long et al.

1996; Franco-Penteado et al. 2005). Újszülöttkori kapszaicin-kezelés után, amely az afferens C-rostok irreverzibilis károsodását eredményezte, szignifikánsan fokozódott intratracheális lipopoliszacharid-kezelés hatására a bronchoalveoláris mosófolyadékban a neutrofil granulociták száma, az összfehérje mennyisége és a TNF-α koncentrációja (Long et al. 1996).

Újszülöttkori kapszaicin-előkezelést követően jelentősen súlyosabb volt továbbá az ovalbumin-indukálta allergiás légúti gyulladás (Franco-Penteado et al. 2005), illetve a Mycoplasma pulmonis okozta idült tüdőgyulladás (Bowden et al. 1996). A szenzoros idegvégződések által közvetített protektív mechanizmus hátterében álló mediátor(ok)ra vonatkozóan azonban e szerzők nem végeztek kísérleteket és nem vontak le következtéteseket.