C. D-vitamin-hiány nem csontvázrendszeri hatásai, tünetei

A D-vitamin immunrendszer több sejtvonalára is hat. A T limfociták, a B limfociták és a makrofágok is rendelkeznek D-vitamin receptorral (VDR) és képesek , 24- és 25-- hidroxilálni. Érdekes módon az

1- és 24-1--hidroxilálás itt nem a kalcium anyagcserét szabályozó hormonok, hanem gyulladásos faktorok, mint az IFNγ (interferon gamma) és a TLR (toll-like receptor) kontrollja alatt áll (131). Emellett az aktivált D-vitamin befolyásolja a TNF (tumor necrosis factor alpha), a cathelicidin, IL-8 (interleukin 8), IL-12 (interleukin 12) és az IFNγ képzést is.

Klinikai vizsgálatban is igazolták, hogy a szérum D-vitamin-szinttel arányosan változik a makrofágok aktivitása. Összefüggést találtak az afrikai bevándorlók TBC (tuberculosis) fertőzése, a téli influenza járványok (132) és a D-vitamin ellátottság között. Sőt a D-vitamin-pótlás néhány vizsgáltban a TBC gyógyulását is javította. A D-vitamin-hiány és a sejtes immunitás szoros kapcsolatát bizonyítja, hogy sok Th1 (T helper cell 1) mediálta autoimmun betegség - a gyulladásos bélbetegségek, a rheumatoid arthritis, a lupus erythematodes, a sclerosis multiplex és a DM1 (1-es típusú diabetes mellitus) - gyakorisága jelentősen megnő elégtelen D-vitamin ellátottság esetén (133). A betegségek megjelenésének szezonalitása is – leggyakoribbak a téli, kora tavaszi hónapokban -, ezt az összefüggést támasztja alá.

Például sclerosis multiplexben nem csak önmagában a hiány, de a normál tartományon belüli D-vitamin-szint változás is befolyásolja a betegség kockázatát (134, 135).

Logikusnak tűnik nagy adag aktivált D-vitamin terápia alkalmazása ezekben a kórképekben, azonban a hypercalcaemia, a vese kalcifikáció és a fokozott csontreszorpció veszélye miatt ez az út nem járható.

Ezért kevéssé hypercalcaemizáló analógokat állítottak elő. Ezek állatkísérletes modellekben számos autoimmun betegség, mint az SLE, a kollagén indukálta arthritis, a gyulladásos bélbetegségek, a thyreoiditis, különböző típusú nephritisek kialakulását előzték meg, vagy javították a betegség lefolyását.

Ez az immunmoduláló hatás a szervtranszplantációk túlélésének javításában is felhasználható. Aktivált D-vitamin vagy analógjainak adása, különösen más immunszuppresszor kezeléssel kombinációban, szinte valamennyi transzplantált szerv túlélését javítja, sőt csökkenti az opportunista infekciók számát is (136).

Szénhidrát-anyagcserére gyakorolt hatás

1980-óta ismert, hogy a -sejtek inzulin termelése csökken D-vitamin-hiányban. (137). Azóta számos állatkísérlet és humán megfigyelés támasztotta alá ezt. Pótlás után a D-vitamin-hiányban észlelt csökkent glukóztolerancia reverzibilisnek bizonyult. Ezeket a megfigyeléseket magyarázhatja VDR jelenléte a -sejtekben.

A DM1 kialakulásban fontos szerepet játszik a D-vitamin-hiány. Számos tanulmány bizonyította, hogy a terhesség és a kora gyermekkor idején adott megfelelő D-vitamin pótlás csökkentette a betegség kialakulásának kockázatát (138). A D-vitamin-hiányban kialakuló immunológiai változások NOD egerekben korábban fellépő és gyorsabb -sejt pusztuláshoz vezetnek, ami D-vitamin adásával in vivo és in vitro is kivédhető volt (139).

DM2 (1-es típusú diabetes mellitus) már nem ennyire egyértelmű a kép. D-vitamin-pótlás a vizsgálatok egy részében javította a glukóztoleranciát, míg más vizsgálatok semleges vagy előnytelen hatásról számoltak be (140). Ennek hátterében fokozódó inzulin rezisztencia lehetősége is felmerült, habár nagy esetszámú vizsgálatban jó D-vitamin ellátottság mellett a metabolikus szindróma gyakoriságának csökkenését írták le. Ehhez hozzájárulhat az adipocyták számának csökkenése is, mert a mesenchymalis őssejt differenciálódása az osteoblast vonal felé tolódik aktivált D-vitamin hatására.

Szív- és érrendszeri hatások

A „NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey)” felmérés 2001 és 2004 közötti periódusában a D-vitamin-hiány és a koronária betegség, ill. a szívelégtelenség előfordulása és a D-vitamin-hiány súlyossága között korrelációt találtak (141). A koronária betegség, a szívelégtelenség, a stroke és a perifériás artériás érbetegség előfordulása is gyakoribb volt kisebb D-vitamin-szint mellett.

Koronária betegekben a D-vitamin-hiány 77%, az ischaemiás eredetű szívelégtelenségben szenvedő csoportban 89%, míg a kontroll, kardiovaszkuláris betegségre alacsony kockázatú, kor, nem és rassz tekintetében illesztett csoportban 68% volt.

Ezt az összefüggést részben a D-vitamin közvetlen szívizomra, részben a legfontosabb rizikófaktorokra gyakorolt hatása magyarázza. D-vitamin adása egerekben rövidíti a kontrakciós és a relaxációs időt is.

Ugyanakkor ez a kontraktilitást gyorsító hatása a VDR hiányos egerekben már nem figyelhető meg (142).

A közvetlen szívizomhatás mellett befolyásolja a natriuretikus peptid elválasztást is. D-vitamin-hiányban a gyulladásos citokinek emelkedett szintje hozzájárulhat a szívelégtelenség kialakulásához (143).

A legfontosabb kardiovaszkuláris rizikófaktorok közül a vérnyomás és az érelmeszesedés is összefügg a D-vitamin ellátottsággal. Régóta ismert, hogy a szérum 1,25(OH)2D-vitamin szintje fordítottan arányos a vérnyomással mind egészséges, mind hipertóniás betegekben. Az eddigi adatok alapján úgy tűnik, hogy a D-vitamin az érelmeszesedés folyamatában dózis dependens "U" alakú görbe szerint fejti ki hatását. Mind a D-vitamin-hiány, mind a normál érték feletti szérumszint fokozza a kalcifikációt. A D-vitamin renin-angiotensin rendszerre és az ér endothelen ható gyulladásos citokinekre gyakorolt hatása együttesen limitálhatja az atherosclerosis progresszióját. Emellett az aktív D-vitamin in vitro gátolta az ICAM-1 (inter cellular adhesion molecule-1), és a PECAM-1 (platelet-endothelial cell adhesion molecule-1) expresszióját, csökkentette az LPS (lipopolyszacharid) indukálta glikált termékek képződését, az IL-6 és Nf-kappaB (nuclear factor kappaB) aktivációját (144). Ezek alapján nem meglepő, hogy a coronariabetegségre nagy és közepes rizikójú betegek csoportjában a D-vitamin szint és a coronariák elmeszesedése között fordított arányosságot találtak. Health Professionals Follow up vizsgálatban, 18225 férfi követésével, a D-vitamin-hiányos betegek 2,5x-es myocardialis infarctus rizikónövekedését igazolták. Még a közepesen csökkent D-vitamin szérumszint (22,6-29,9 ng/ml) esetében is szignifikáns volt a rizikónövekedés (145).

Tumor kialakulására gyakorolt hatás

In vitro vizsgálatokban az aktivált D-vitamin gátolja a tumor sejtek proliferációját, fokozza differenciálódásukat. Emellett emlő-, colon- és prostata-tumorsejteken megindítja az apoptózist (146), valamint gátolja az angiogenesist (147). D-vitamin receptor hiányos (VDR KO) egerekben jelentősen megnő az epitheliális (bőr, colon, emlő) és karcinogén indukálta (leukémia) tumorok kockázata, míg az

ovarium-, tüdő-, májrák esélye nem változik (148). Az aktív D-vitamin származékok lebontásában szerepet játszó 24α-hidroxiláz enzim aktivitása is hatással lehet a tumorok kialakulására (149).

Az első epidemiológiai megfigyelések óta (150) számos vizsgálat talált fordított arányosságot a colon-, az emlő- és a prostatarák gyakorisága, illetve az UV-B sugárzás nagysága között. Azonban sem az adott területre jellemző UV-B sugárzás, sem a D-vitamin bevitel nem jelent feltétlen összefüggést a D-vitamin értékkel az életmódbeli és táplálkozási különbségek miatt. Ez magyarázhatja az ellentmondó eredményeket is (151). A D-vitamin ellátottságot legjobban tükröző szérum 25(OH)D és a tumorrizikó közötti fordított arányosság leginkább hiány esetén mutatható ki, míg nagyobb D-vitamin szintnél ez az összefüggés gyengül. Például 32 ng/ml feletti D-vitaminnál a colon tumor kockázata megfeleződik a 12 ng/ml alatti értékhez képest. Sajnos, a legjobb mérhető paraméter is csak keresztmetszeti képet ad és nem tükrözi pontosan azt a D-vitamin ellátottságot, amely mellett a tumor kialakult. Éppen ezért a D-vitamin tumor kialakulásra gyakorolt hatásának valódi klinikai jelentőségét a D-vitamin-kezelés mellett mért kockázatcsökkenés mutatná meg valójában. Mai napig nagyon kevés ilyen vizsgálat történt. A hét éves WHI vizsgálatban 400 NE D-vitamin adásának – a hatástalanul kis adag miatt nem meglepő módon – nem volt hatása az invazív tumorok kialakulásának kockázatára (152). Mások, nagyobb adag, 1100 NE D-vitamin adása mellett azonban már egy év után 77%-al kisebb tumor kockázatot igazoltak döntően az emlő és a colon tumor csökkenése miatt (153). A colon tumor kockázatát 40 %-al csökkentette a 25OHD szérumszintjének 50 nmol/l-es történő emelése (154). Az utóbbi években megjelent metaanalízisek a colon és colontumor esetében találtak összefüggést a tumor kialakulásának kockázata és a 25OHD értékek között (155, 156). A korábbiakkal ellentétben a prostata tumorral kapcsolatban nem találtak kapcsolatot a tumor gyakoriság és a 25OHD értékek között (156).