A. D-vitamin-hiány csontvázrendszeri hatásai, tünetei

A vérben keringő 1,25(OH)2D3, vagyis D-hormon legfőbb szerepe a kalcium-anyagcsere szabályozása. A kalcium/foszfát anyagcsere szabályozásában szoros kölcsönhatásban van a PTH-val és az FGF23-al.

Ugyan a D-hormonnak közvetlen csonthatásai is ismertek, mégis legfontosabb szerepe a megfelelő kalciumellátottság biztosításában van. Genetikai módszerrel VDR hiányossá tett egerekben nagy kalcium tartalmú diétával a D-vitamin-hiányra jellemző szekunder hyperparathyreosis, az osteomalacia és a hypocalcaemia is megszüntethető volt (119). A D-vitamin a szérum kalciumot legfőképp a bélből történő felszívódáson keresztül képes befolyásolni. Az aktív kalcium felszívódás arányát, így a kalcium felszívódás hatékonyságát döntően a TRPV6 (transient receptor potential cation channel subfamily V

member 6) kalcium szelektív csatornán keresztül növeli (120). Ez is mutatja, hogy a kalcium-anyagcsere szempontjából nincs értelme külön ideális kalcium és ideális vitamin ellátottságról beszélni. A D-vitamin-szint függvényében változik a napi kalcium szükséglet. Harminc ng/ml feletti értékeknél a kalcium felszívódás javulásában plató alakul ki, vagyis az aktív transzport aránya már nem nő tovább jelentős mértékben. A mindennapi gyakorlat szempontjából rendkívül fontos, hogy az ajánlásokban javasolt kalcium bevitel csak normál D-vitamin szint mellett elegendő (110).

Közvetlenül csontsejtekre gyakorolt hatása rendkívül összetett, az osteoblastokon és az osteoclastokon is érvényesül. Az aktív D-vitamin növeli a RANKL mennyiségét, ezen keresztül fokozza az osteoclastok érését, ugyanakkor gátolja a kifejlett osteoblastok apoptosisát (121), fokozza a Cbfa1 (core-binding factor alpha1) és a BMP 2 és 6 (bone morphogenetic protein 2 és 6) átíródását (122), sőt gátolja az adipogenesist a PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) expresszióján és aktiválódásán keresztül (121), valamint fokozza az LRP5 expresszióját, ezért fokozza a csontképzést. A VDR átíródásának fokozása - kísérleti állatokban - nagyobb csontképzéssel járt (123). D-vitamin-hiányban ugyanakkor a gyors csontanyagcseréjű csontvesztés uralja a képet, ami döntően a másodlagos PTH emelkedés következménye. Ezt súlyosbítja a csont mineralizáció zavara (118), ami extrém hiányban (<10 ng/ml) a rachitis típusos képét okozza.

A rachitis és az osteomalacia ugyanazon kórkép életciklustól függő megnyilvánulási formái. A rachitis gyermekkori betegség, melyben a növekedési porcban zajló (endochondralis) új csontképződés mineralizációja szenved zavart. Kóros a csontfejlődés, ezzel együtt a csont növekedésének üteme, változik a csontok mérete és alakja, mely alacsony termethez és deformált csontokhoz vezet. Az osteomalacia felnőttkori megbetegedés, az epiphysis fúgák lezáródása után alakul ki. A peri- és endostealis csontképződés (remodeling) során megújuló csontszövet mineralizációját érinti. A már kialakult csontok méretét nem, de alakját, és főleg az összetételét befolyásolja a betegség. Mindkét kórkép lényege a csont mineralizációjának zavara, melynek hátterében a mineralizációhoz szükséges anyagok, a kalcium és a

foszfát hiánya áll. Ezt a zavart mind gyermek, mind felnőtt korban leggyakrabban a D-vitamin-hiány okozza, ami az ideális kalcium és a foszfát felszívódáshoz is nélkülözhetetlen (124).

Ritkán, nem valódi vitamin-hiány, hanem a vitamin hatás elmaradása áll a kórkép hátterében. A D-vitamin kalcium-anyagcsere hatásához szükséges aktiváció, az 1α-hidroxiláció elmaradása és a VDR hatásvesztő mutációja vezethet örökletes úton, már gyermekkorban D-vitamin-hiányhoz hasonló klinikai képhez, valódi D-vitamin-hiány nélkül. Az 1α-hidroxiláció teljes vagy részleges hiányát a kódoló gén autoszomális recesszív mutációja okozza. Aktivált D-vitaminnal vagy hatalmas adag D-vitaminnal a kórkép gyógyítható, ezért D-vitamin dependens rachitis elnevezése terjedt el (125). Klinikailag hasonló csontvázrendszeri tüneteket okozó kórkép a D-vitamin adására nem reagáló (nem D-vitamin dependens) autoszomális recesszív módon öröklődő extrém ritka kórkép oka a VDR működési zavara. Extrém körülmények között, súlyos táplálkozási zavarban, a gyermekkori kalcium bevitel hiánya, D-vitamin-hiány nélkül is okozhat hasonló képet, amire példát afrikai éhező gyermekeknél lehet látni (126). A foszfáthiány csak a vesén át történő súlyos foszfátvesztés esetén képzelhető el kórokként, mert szinte minden táplálék tartalmaz jelentős mennyiségű foszfátot. Ehhez a klinikai képhez ritka öröklődő kórképek (öröklődő hypophosphataemiás rachitisek) és FGF23 termelő tumorok vezethetnek. Az öröklődő hypophosphataemiás rachitiseknek több formája ismert. A leggyakoribb az X-kromoszómához kötött forma, de van autoszomális domináns, recesszív és felnőtt korban manifesztálódó betegség is. A legtöbb esetben a keringő FGF23 mennyisége nő meg, de néhány esetben az FGF23 lebontásában szerepet játszó PHEX (gene of phosphate-regulating neutral endopeptidase, on the X chromosome) gén mutációját mutatták ki. A betegeket nagy adag (1-3 ug/die) aktivált D-vitamin és napi 1-4 g foszfát adásával lehet kezelni (127).

A tumor indukálta osteomalacia oka leggyakrabban a mesenchymális tumor által termelt FGF23. A betegségre jellemző a típusos osteomalacia mellett, a normál tartományban lévő kalcium érték, a kifejezetten alacsony foszfát szint és a vesén át történő fokozott foszfátvesztés. A tumor eltávolítása után a laboratóriumi paraméterek normalizálódnak (128).

A mineralizációs zavar klinikai tünetei is életkorfüggőek. Újszülött korban a D-vitamin-hiánynak még nem a csont tünetei, hanem a kalcium felszívódás zavara miatt a kalciumhiány tünetei dominálnak. A csecsemőknél valódi tetániás rohamok, stridoros légzés, időnként apnoe alakulhat ki. A kalciumhiánytól úgy tűnik függetlenül, csak a D-vitamin közvetlen hatásának elmaradása miatt súlyos szívelégtelenség alakulhat ki, ami kalcium adására nem, csak D-vitamin-pótlásra reagál (129). Az újszülött kor után már a csonttünetek dominálnak. A teherviselő csontok meghajolhatnak, az epiphysis fugák kiszélesednek.

Jellegzetes a kifejezett karikaláb, de valgus-varus deformitás egyszerre is kialakulhat. Késik a koponya kutacsainak záródása (craniotabes), az os parietale ellapulása és a homlokdudorok elődomborodása miatt a fej „kocka” alakúvá válhat. Jellegzetesek a mellkas deformitásai: a borda-sternum találkozásoknál a porc kiszélesedik, megnagyobbodik, elődudorodik, a szegycsont besüpped (Harrison bemélyedés), kialakul a

„rachitises olvasó”. Deformálódhat a medence, kimenete beszűkülhet, un. kártyaszív alakú medence alakulhat ki. A mellkas ellapul, ami a D-vitamin-hiányában keletkező izomgyengeséggel együtt nehézlégzést okozhat és hajlamosíthat felső légúti megbetegedésekre. A csonttünetek mellett jelenlévő izomgyengeség miatt késik a felállás és a járás megkezdése.

Felnőtteken (osteomalacia) a csontok alakváltozása ritkán következik be, de a már kialakult alakváltozások megmaradnak. A csontok ásványianyag-tartalma csökken, maguk a csontok fájdalmassá válhatnak. A csontok szerkezete megváltozik. A nem mineralizált osteoid térfogata meghaladja a teljes csonttérfogat 2%-át, a nem mineralizálódó felszín pedig a teljes felszín 20 %-át. Ezzel együtt az osteoid szigeteken belül a csontszövet mineralizációja kifejezetten fokozódik (118). Ez a kétirányú változás a csontszerkezetet gyengíti, a csontok törékenységét a denzitás értéktől függetlenül fokozza (130).

A kórkép kiváltó okától függően változnak a laboratóriumi tünetek. D-vitamin-hiányban a szérum kalcium és a foszfor tartalom, valamint a vizelet kalcium tartalma csökkenhet. A szérum alkalikus foszfatáz enzim aktivitása emelkedhet a fokozott osteoblast tevékenység miatt. Növekszik a szérum osteocalcin szint is, de kisebb mértékben, mint az alkalikus foszfatáz aktivitás.

I.1.2.2.C. D-vitamin-hiány nem csontvázrendszeri hatásai, tünetei