Dolgozatom tárgya a mikrobiális közösségek ágens-alapú modellezése. Ez a téma több tudományterület eredményeire támaszkodik, ezért nehéz koherens módon áttekinteni.
Közösségeket a biológiában is több területen tanulmányoznak, a rovarok [1], emlős csoportok, madárrajok [2], [3], mikrobiális kolóniák viselkedését sokféle modellezési technikával kísérelték meg leírni, kezdve a térben, időben folytonos differenciálegyenletes modellekkel [4]
egészen az individuális viselkedést tanulmányozó ágens-alapú modellekig [5]. De tanulmányoznak sokaságokat, populációkat a fizika és a kémia területén is, a molekulák dinamikája, a molekula- és részecske-populációk modellezése sok módszertani hasonlóságot mutat a mikrobiális közösségekkel végzett munkával [6].
A szimulációk célja szinte minden esetben az úgynevezett emergens, „rendszergyökerű”
tulajdonságok feltárása, vagyis azoké a jelenségeké, amelyek nincsenek „belekódolva a modellbe” hanem annak futtatása során nyilvánulnak meg. Ilyen emergens tulajdonság például a populációk mozgása és alakja, amely főleg a korai modellezési munkálatokban volt jellemző elérendő cél [4], [7]. Az ágens-alapú modellezésen a mai szakirodalom egy olyan szimulációs stílust ért, amelyekben autonóm egységek viselkedésének és kölcsönhatásainak befolyását lehet tanulmányozni a rendszer egészére vonatkozóan [8]. Ágenseken általában számítási egységeket, programokat értünk [9], de van olyan értelmezés is, amely a fizikailag létező, konstruált robotok sokaságának vizsgálatát is ágens-alapú modellezésnek tekinti [10]. Ilyen széles horizontot tekintve a téma tárgyalása kezdődhetne akár Neumann János játékelméletével [11], vagy John Conway „artificial life” megközelítéseivel is [12].
Dolgozatomban a baktériumokat helyüket változtató és egymással valamint a környezetükkel kölcsönható ágensekkel szimuláltam. Ezt a megközelítést vissza lehet vezetni a Craig Reynolds által kifejlesztett boids (bird) modellekre [7], melyekben az egységek egyszerű intuitív szabályok szerint hatnak kölcsön, a populációk mégis meglepően életszerűen tükrözik a madár- vagy repülőgéprajok mozgását. Itt tehát az emergens tulajdonság a populáció mozgásának egyfajta „vizuális valószerűsége” volt. Ennek a megközelítésnek a célja tehát nem a tudományos felfedezés, hanem az alkalmazott műszaki fejlesztés volt, megjelenése óta széles körben alkalmazzák a játékfilmek készítésénél [13]. A tudományos célú alkalmazások között fontos lépés volt az izraeli Ben-Jacob és a magyar Vicsek Tamás csoportjai által kifejlesztett baktérium-modellek csoportja, melyekben a baktériumok két dimenzióban mozgó pontok voltak, amelyek jelekkel hatottak kölcsön és a tápanyagot valamint a jelanyagokat diffundáló anyagokként ábrázolták [14]. Az emergens tulajdonság ebben az esetben a kolóniák fraktálszerű alakja volt.
8
Kutatócsoportunk megközelítése abban különbözött az előbbiektől, hogy egy konkrét bakteriális jelzőmechanizmus, a quorum sensing elemeit építettük be az ágensekbe, emergens tulajdonságként pedig nem a mozgást vagy az alakot, hanem a populáció stabilitását, összeomlását illetve rétegződését vizsgáltuk. A quorum sensing maga egy biológiai részleteiben jól jellemzett jelző-mechanizmus, melynek segítségével a baktériumpopulációk viselkedése koordinálódik és így emergens tulajdonságként képessé válnak olyan feladatok megoldására, melyekre egy baktérium képtelen lenne [15]. Csoportunk első munkáiban a jelzések baktériumok rajzására gyakorolt hatását vizsgálta, beleértve a különböző kémiai jelek szerepét a baktériumok együttélésében [16]–[18].
A modellezésnek új aktualitást kölcsönzött a mikrobiom-kutatás fellendülése. A természet ugyanis tele van akár sok-tízezer baktériumfajt tartalmazó mikrobaközösségekkel, melyek hozzájárulnak a környezet, a klíma stabilitásához [19], de az emberi testben jelenlévő bélflóra kialakulásának, fennmaradásának megértése például egészségügyi problémák megoldását is elősegítheti [20]–[23]. Ezek a sok fajból álló közösségek nagyon komplex rendszerek, melyek laboratóriumban nem tanulmányozhatók, vizsgálatuk jelenleg többnyire leíró jellegű, az őket alkotó fajok meghatározásában merül ki [24].
Dolgozatomban két mikrobiomokkal kapcsolatos kérdést igyekeztem megválaszolni ágens-alapú modellezéssel. Az első kérdés arra irányult, hogy milyen következményei lehetnek a baktériumközösség tagjai közt létrejövő géncserének, a horizontális géntranszfernek, a genom szintű koordinációnak. Antimikrobiális faktorokkal (antibiotikumokkal) szembeni rezisztenciát biztosító gének megosztását vizsgáltam ágens alakú modellekkel, és azt találtam, hogy a közösség stabilizálódik (tagjai tartósan megélnek egymás mellett), ha ezek a tagok egymás antibiotikumaival szemben rezisztensek lesznek, és hogy az ilyen közösség, érdekes módon, önvédelemre képes, tehát hatékonyan ki tudja zárni a külső támadókat. Szemben az ezt megelőző modellezési kísérletekkel, itt evolúciós időskálán lejátszódó hosszú távú változásokat szimuláltam, tehát az ágens-alapú megközelítést egy eddig nem vizsgált területen alkalmaztam.
A második kérdésem az volt, hogy a mikrobiomok tudják-e biztosítani a többinél kevésbé fit (lassabban növekvő) fajok túlélését, tudják-e ennek érdekében koordinálni az anyagcseréjüket.
Egy komplex közösségnek ugyanis időnként szüksége lehet speciális anyagok termelésére képes fajokra, de nem világos, hogy ezek képesek-e túlélni „békeidőkben” is, tehát a náluk életképesebb fajok vajon miért nem szorítják ki őket. Azt találtam, hogy a quorum sensing mechanizmus bizonyos paraméterkombinációi esetén az életképesebb fajok „önmérsékletet gyakorolnak”, tehát stabilan képesek együttélni náluk kevésbé életképes fajokkal is, vagyis az élelemért és helyért történő versengés nem okvetlenül vezet a közösség funkcionális repertoárjának csökkenéséhez.
Disszertációm felépítése a következő. A 2. fejezet első részében röviden bemutatom a vizsgált jelenségek, a horizontális géntranszfer és a quorum sensing biológiai hátterét, és néhány
9
potenciális hatását, majd áttekintem a mikrobiális közösségek viselkedését leíró számítógépes modellek általános felépítését, osztályozási lehetőségeit, és ez alapján bemutatok néhány konkrét modellt. A 3. fejezetben írok a modellezéshez használt számítógépes eszközökről. A 4.
fejezet a horizontális géntranszfer modell leírását és a modellel elért új eredményeimet tartalmazza, különös tekintettel a rezisztencia gének transzferére és az érett közösségek viselkedésére vonatkozó eredményeimre a modellel. Az 5. fejezet a quorum sensing modellezésével kapcsolatos új eredményeimről szól. Itt bemutatom röviden a modellt és módosításaimat benne, majd részletesebben írok három témáról: először a különböző quorum sensing küszöbértékek hatásairól több faj együttélésére, azután a mérsékelt paraziták viselkedéséről a modellben, végül pedig az antibiotikum termelés, mint negatív interakció implementálásának következményeiről. A 6. fejezet az új tudományos eredmények rövid összefoglalását és lehetséges alkalmazási területeiket írja le. A dolgozat végén található saját publikációim listája, majd a felhasznált irodalmak jegyzéke és a függelékek.
10