: Dr. , PhD

(1)

M receptorok szerepe a nem

Doktor

Dr.

Semmelweis Egyetem

: Dr. , PhD

: Dr r Gabriella, egyetemi adjunktus, PhD

, egyetemi docens, PhD

Szigorlati : , CSc

Szigorlati docens, PhD

Sc

Budapest

2012

(2)

1.

Nem alk -alcoholic fatty liver disease) az egyik

-

hepatitis-en (NASH=non-alcoholic steatohepatitis

nem teljesen

at

-like receptorok (TLR) -like receptorok (NLR)

r

a TLR4-ligand lipopolysaccharid (LPS vagy endotoxin)

ami a Gram-negat . Emelkedett plazma endotoxin

TLR4-MD2 receptor komplex

Az inflammas egy nagy, multiprotein, caspase- komplex, ami a NOD-

like vezet. A NALP3

-1 - t . Az

p egy TLR ligand, mint pl.

t

pl. hepatitis C v rus vagy HIV el

(3)

2.

M a nem alkoholos

.

2/1. -

-like receptor 4 (TLR4)-nek a k.

m val n

valamint TLR4 illetve MD2 (myeloid differen fak

2/2. -

illetve az IL-

Van- -

?

-e az infl -e

-

-1 -

-

2/3.

alkoholos steatohepatitisben.

amelyekben NASH-

(4)

k-

ek

University of Massachusetts (UMASS) Medical School (IACUC=Institutional Animal Use and Care Committee)

C57Bl/6 mentes (MCD=methionine-choline

kapott

egerek vagy az MCD- DL-methionin holin bitartr tot

(MCS=methionine-choline supplemented

kaptak. - -Lep ob/J) egereket is alkalmaztunk a

-egy csoportja 2 TLR4 ligand lipopolysaccharidot (LPS), TLR3/RLR ligand

RNS-t (Poly I:C=polyinosinic:polycytidylic acid), vagy TLR9 ligand CpG oligonucleotidot

(knock-out TLR4-,

ASC (apoptosis associated speck like CARD-domain containing protein), caspase-

IL-1 receptor

Biokémiai és citokin méréseket (s rum alanin aminotrans , s rum citokinek

-6, IL- trigliceride thiobarbitur reakt v

anyagok); szövettani vizsgálatokat (hematoxylin-eosin, picro-sirius red, OilRed O , F4/80 simaizom aktin immunohiszto ) k. RNS-

-PAGE-

(5)

caspase-1, -3, NADPH aktivit

In vitro

Hepa1-6 nocita- RAW

264.7 -

-caspase inhibitorral (ZVAD) volt -t (Poly

I:C-t) Lipofectamin 2000 .

Hum n ata

1975- Helsinki University of

Massachusetts

.

-t (OriGene Technologies)

ER

A Toll- faktor-2 (MD2)

egerekben

(6)

A TLR4-MD2 receptor komplex z MCD di

A TLR4-MD2

lt

Mivel a nem alkoholos steatohepa

n a TLR4- MD2

knock- MCD

a CD68+

mutatta. A z MCD

-out egerekben a vad

, amit az alacsonyabb (ALT) adatok

mutattak.

A TLR4- stresszt

Az oxidat

methionin- ban az MCS

miszerint a TLR4-MD2 receptor komplex szerepet

mind a TLR4, mind a MD2 knock- A N

steatohepatitisben a vad t TLR4

k -

(7)

a TLR4-MD2 receptor komple

A TLR4- z MCD

z MCD

sirius r

NASH-

-2 (MMP2), min -1 (TIMP1)

z MCS kontroll

nem alkoholos steatohepatitisben

az endotoxin (LPS) a, a TLR4 fontos szerepet

. A Toll- OD-like receptorok

. A TLR4 ligand LPS kritikus

z komplex a pro-IL-

intracellul ris multiprotein komplex, mely a NOD-

caspase- -

s .

(8)

Az MCD di ta-indu steatohepatitis inflamma IL-

A NASH- -

-IL-

-caspase-1) A -caspase-1-el, ami -

pro-IL- -t. Fokozott hepatikus caspase-

steatohepatitisben a -

vi

A

infla

lkedett IL-

.

Magasabb hepatikus inflamm NASH betegekben

Magasabb NALP3, pro-caspase- -

S szinten az

C-s betegekben is, , mint a NASH csoportban.

(9)

In vivo LPS stimul inflammas

magasabb IL- ett mind az

H-ben a a

z -

caspase-1, pannexin- -IL-

(LMNC=liver mononuclear cell)

In vitro

- steatohepatitisben.

-

sejtvonalakon. s

IL- -

caspase-

- -

szek

sugallja. E is

- - -1

IL-

- - -

- azonban a palmi

(10)

- - -

A inf

Caspase- sze. A

-

-caspase in -1

l s

expre

s

a LMNC- -

z

fizio -

-nak, sem a caspase-1- z

kontroll, mind a knock-

- z t

etetett ASC- -

az ASC knock-out

nyeli az ASC

Az effektor caspase- -

- a

caspase- - -

unk az , mind az ASC ill.

caspase-1 knock-out egerekben. Ez arra engedett -8

- - ban NASH-ben.

(11)

Az IL-1 receptor di ki sem a

-1 NASH- -1 receptor knock-out

egereket alkalmaztunk. Az IL-

-ben. Ezzel szemben, sem a z

-1R knock-

ko sirius red az alpha-

simaizom aktin mia mutatta.

itochondrial antiviral

signaling protein -

-

oly I:C, -

- lta

-es t

mRNS szintek, mind az 1-

-steatohepatitisben a kontr

(12)

- - -I/Mda-5 receptor-

-es t

dsRNS- -

(RIG-I/Mda-

R9- -

-

- A magasabb MAVS mRNS szintek

c

A ja magasabb volt NASH-ben a kontrollhoz

vezet. MCD-

steatohepatitisben nk ki a

- steatohepatitisb

timul IRF3) vezetett.

(13)

Mito -ben

- -

is asabb hepatikus TBAR szinteket

- poly I:C

Ez s v stresszre utalt. A

Emellett fokozott caspase- -

r

- steatohepatitisben az

-e. Magasabb

- -

. (NK=natural killer) fontos s

-

NK- -Rae, Rae- -

(14)

Poly I:C

Ennek -

ortban, amit a magasabb caspase-

-steatohepatitisben az MCS kontrollhoz pest, azt suggalva, hogy a dsRNS stimu steatohepatitis -

MCD-

t mind a kontroll, mind az MCD-

s

A NASH bete

mind a hepatitis C-

(15)

1. -like receptor 4 (TLR4) MD2 komplex

-MD-2 knock-ou

2. Nem alkohololos steatohepatitis a komplex,

tal fokozott IL-

3.

- 4.

5.

(LPS)

6. lipoapoptozist is

7. -

8. -

- defektusa

(IL-1 receptor knock-

9.

(16)

10.A 1-

11.A dsRNS- ok (RIG-

MAVS-

- 12.

v stressz az apoptosi

cros

RIP3

13. RN

.

Csak T#, Velayudham A#, Hritz I, Petrasek J, Levin I, Catalano D, Mandrekar P, Dolganiuc A, Kurt-Jones EA, Szabo G: Deficiency in myeloid differentiation factor-2 and Toll-like receptor 4 expression attenuates non-alcoholic steatohepatitis and fibrosis in mice. (# These authors contributed equally) Am J Gastroenterol Physiol, Gastrointestinal and Liver Physiology, 2011;300:G433-41. IF: 3.522₍₂₀₁₀₎

Csak T, Ganz M, Pespisa J, Kodys K, Dolganiuc A, Szabo G: Fatty acids and endotoxin activate inflammasome in hepatocytes which release danger signals to activate immune cells in steatohepatitis. Hepatology, 2011; 54(1): 133-44.

IF: 10.885₍₂₀₁₀₎ Csak T, Dolganiuc A, Kodys K, Nath B, Petrsek J, Bala S, Lippai D, Szabo G:

Mitochondrial antiviral signaling protein defect links impaired antiviral response and liver injury in steatohepatitis in mice. Hepatology, 2011; 53(6):1917-31.

IF: 10.885(2010)

(17)

Ganz M, Csak T, Nath B, Szabo G: Lipopolysaccharide induces and activates the Nalp3 inflammasome in the liver. World J Gastroenterol 2011; 17(43): 4772-4778.

IF: 2.240(2010)

Csak T -

Acta Pharmaceutica Hungarica 2003;

73(4): 237-241.

Keresztes K, Istenes I, Folhoffer A, Lakatos PL, Horvath A, Csak T, Vargha P, Kempler P, Szalay F: Autonomic and sensory nerve dysfunction in primary biliaris cirrhosis. World J Gastroenterol 2004, 10 (20):3039-3043.

Folhoffer A, Hor Csak T

Lege Artis Medicinae 2004; 14(5): 349-352.

Szalay F, Telegdy L, Szeli D,

Lege Artis Medicinae 2004; 14(5): 321-325.

. Orv Hetil 2004; 145(39):2003-2006.

Horvath A, Folhoffer A, Csak T, Komoly S, Szalay F:

Magyar Belorv Arch 2004; 57: 194-197.

Nagy J, Folhoffer A, Horvath A, Csak T

R:Kinetic study of zinc sulphate release from lipophilic matrices prepared for the Pharmazie 2005; 60(7): 524-526. IF: 0.677 Szalay F, Folhoffer A, Horvath A, Csak T, Speer G, Nagy Zs, Lakatos P, Horvath Cs, Habior A, Tornai I, Lakatos PL: Serum leptin, soluble leptin receptor, free leptin index and bone mineral density in patients with primary biliary cirrhosis. Eur J Gastroenterol and Hepatol 2005;17(9):923-928. IF: 1.690

, Vargha P,

Magyar Belorv Arch 2005; 58; 103-112.

(18)

Csak T

Holmes-Adie syndrome, autoimmune hepatitis and coeliac disease. Case report. World J Gastroenterol 2006; 12(9):1485-1487.

- Magy Belorv Arch 2006; 59: 55-58.

Orv Hetil 2006;

147(15): 705-710.

cirrhosisban. Az Magyar Belorv Arch 2006; 61:

207-212.

Folfoffer A, Ferenci P, Csak T, Horvath A, Hegedus D, Firneisz G, Osztovits J, Kosa JP, Willheim-Polli C, Szonyi L, Abonyi M, Lakatos PL, Szalay F: Novel mutations of ATP7B gene among 109 Hungarian patients with Wilson disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007, 19(2): 105-111. IF: 1.895

Osztovits J, , Abonyi M, , Visnyei Z, , Csak T, Lakatos PL, Littvay L, , Kempler P, Kollai M, Szalay F: Chronic hepatitis C virus infection associated with autonomic dysfunction. Liver Int 2009; 29(10): 1473-10. IF: 2.987 Altorjay I, Vitalis Z, Tornai I, Palatka K, Kacska S, Farkas G, Udvardy M, Harsfalvi D, Dinya T, Orosz P, Lombay B Jr, Par A, Par G, Csak T, Osztovits J, Szalay F, Csepregi A, Lakatos PL, Papp M: Mannose-binding lectin deficiency confers risk for bacterial infections in a large Hungarian cohort of patients with liver cirrhosis. J

Hepatol 2010; 53(3): 484-91. IF: 9.334

Papp M, Norman GL, Vitalis Z, Tornai I, Altorjay I, Foldi I, Udvardy M, Shums Z, Dinya T, Orosz P, Lombay B jr, Par G, Par A, Veres G, Csak T, Osztovits J, Szalay F, Lakatos PL. Presence of anti-microbial antibodies in liver cirrhosis -- a tell-tale-sign of compromised immunity? PloS One 2010; 5(9): e12957 IF: 4.411 Bala S, Marcos M, Kodys K, Csak T, Catalano D, Mandrekar P, Szabo G:

Upregulation of microRNA-155 in macrophages contributes to increased tumor necrosis

(19)

factor alpha (TNF{alpha}) production via increased mRNA half-life in alcoholic liver disease. J Biol Chem 2011;286:1436-44. IF: 5.328₍₂₀₁₀₎

Petrasek J, Dolganiuc A, Csak T, Kurt-Jones EA, Szabo G: Type-I Interferons protect from Toll-like receptor-9 associated liver injury and regulate IL-1 receptor antagonist in mice. Gastroenterology 2011;140:697-708. IF: 12.032(2010)

Petrasek J, Dolganiuc A, Csak T, Nath B, Hritz I, Kodys K, Catalano D, Kurt-Jones EA, Mandrekar P, Szabo G: Interferon regulatory factor 3 and Type I interferons are protective in alcoholic liver injury in mice via cross-talk of parenchymal and myeloid cells . Hepatology 2011;53:649-60. IF: 10.885₍₂₀₁₀₎

Nath B, Levin I, Csak T, Petrasek J, Mueller C, Kodys K, Catalano D, Mandrekar P, Szabo G: Hepatocyte-specific Hypoxia Inducible Factor-1a is a determinant of lipid accumulation and liver injury in alcoholic steatosis in mice. Hepatology 2011;53:1526-

37. IF: 10.885 (2010)