SZTE TTIK Szervetlen és Analitikai Kémiai Tanszék
MTA-SZTE Bioszervetlen Kémiai Kutatócsoport Intelligens fémkomplexek
Csoportunk (eredetileg Biokoordinációs Kémiai Kutatócsoport néven) 1983- ban alakult. Jelenlegi fő profilja a biomimetikus kis- és biológiai makromolekulák fémionokkal való kölcsönhatásának tanulmányozása.
Kutatásaink célja (i) rákellenes, antidiabetikus szerek kifejlesztése, azok biospeciációjának tanulmányozása, (ii) neurodegeneratív betegségekben felhasználható kelátterápiás szerek vizsgálata, (iii) metalloenzimek funkcionális modelljeinek (katalizátorok) kifejlesztése gyakorlati felhasználás céljából, (iv) szelektív fémion-szenzorok kifejlesztése, (v) toxikus fémionok megkötésére alkalmas eljárások kidolgozása környezetvédelmi célokra, valamint (vi) genetikai betegségek terápiájára is alkalmas biztonságosan működő mesterséges metallonukleáz enzimek kifejlesztése.
Csoportunkat 1999-től Kiss Tamás egyetemi tanár vezeti, annak jelenlegi minősített tagjai: Gajda Tamás egy. tanár, Gyurcsik Béla egy. docens, Enyedy Éva Anna, Jakusch Tamás, Jancsó Attila egy. adjunktusok, Szorcsik Attila tud. munkatárs, Czene Anikó és Dömötör Orsolya tud. segédmunkatársak.
MTA-SZTE Bioszervetlen Kémiai Kutatócsoport: Intelligens fémkomplexek
SZELEKTÍVEN HATÓ RÁKELLENES VEGYÜLETEK
A kutatási téma átfogó címében szereplő intelligens fémkomplexek alatt olyan koordinatív vegyületeket értünk, melyek valamilyen különleges ’képességgel’ bírnak, pl. képesek gyógyszerek szelektív célba juttatására, jelezni képesek létfontosságú/toxikus fémionok jelenlétét/koncentrációját, vagy pl.
specifikusan képesek kötődni RNS/DNS makromolekulákhoz. A fenti ’képességek’ kialakítása gyakran a szupramolekuláris kémia határterületeire is elvezet bennünket.
pH csökkenés redukció
fény enzim
Együttműködő partnerek: University of Vienna (Austria)
A kutatás célja: Egyrészt olyan félszendvics [Ru(II)(h6-p-cimol)(L-L)Z] típusú vegyületeket fejlesztünk, melyekben a „Z” egyfogú ligandum a hipoxiás szövetekre jellemző savasabb pH vagy fény hatására disszociál és ezáltal válik biológiailag aktívvá a fémkomplex. Másrészt vizsgáljuk együttműködő partnereink által fejlesztett szelektív (fémtartalmú) vegyületek oldatkémiáját, redoxi sajátságait, albuminhoz való kötődésük hatékonyságát.
A kemoterápiás kezeléseket kísérő súlyos mellékhatások gyakran abból erednek, hogy a citotoxikus gyógyszer nem kellően szelektív, így az egészséges sejteket is károsítja. A szelektivitás növelésére célzott daganatterápiás „mester- lövészekre” van szükség. Ez lehetséges pl.:
i) Dúsítással a tumorszövetekben a fokozott permeabilitás és visszatartás effektus révén (pl.
human szérum albuminhoz, liposzómákhoz való kötődéssel).
ii) A rákos sejtek felgyorsult osztódása révén fokozottan működő mechanizmusok gátlásával.
iii) „Prodrug” stratégiával : az eredeti inaktív forma aktív hatóanyaggá metabolizálódik a rákos sejtben kémiai (pl. csökkentett pH, redukció), fizikai (pl.
besugárzás) hatásra vagy enzimatikus úton.
MTA-SZTE Bioszervetlen Kémiai Kutatócsoport: Intelligens fémkomplexek
LÉTFONTOSSÁGÚ (pl. Cu(II), Zn(II)) ÉS TOXIKUS (pl. Cd(II), Hg(II)) FÉMIONOK DETEKTÁLÁSA FLUORESZCENS KEMOSZENZOROK SEGÍTSÉGÉVEL
A létfontosságú nyomelemek (pl. Zn, Cu) alapvető szerepet játszanak az élettani folyamatokban. Homeosztázisuk felborulása ugyanakkor kapcsolatba hozható számos betegséggel, pl. a rákkal és több neurodegeneratív elváltozással is. Másrészt a toxikus fémionok (Cd, Hg) megjelenése jelentős egészségügyi és környezeti kockázatot jelent. E fémionok alacsony koncentrációban történő, szelektív kimutatása számos előnnyel járhat. Így pl.
segítheti a toxikus fémion-szennyezések és mérgezések kimutatását, a fémionokkal kapcsolatos sejtfunkciók tanulmányozását, de alkalmas lehet bizonyos betegségek diagnosztizálására is. Az elegendően nagy érzékenységű, de ugyanakkor in vivo alkalmazást lehetővé tevő jelzésre talán a fluoreszcens kemoszenzorok a legalkalmasabbak.
Ezért kutatásaink célja olyan fluoreszcens kemoszenzorok (fémion-kötő és fluorofór molekularészt is tartalmazó anyagok) tervezése, előállítása és tanulmányozása, melyek a fémionok vagy fémkomplexek megjelenését szelektíven képesek fizikailag mérhető jellé alakítani. A fémion megkötéséért felelős molekularészként nagy fémionaffinitású ligandumokat (N- makrociklikus vagy tripodális vegyületek, ill.
peptidek) alkalmazunk. A hasonló kémiai sajátságú fémionok (pl. Zn(II) vs. Cd(II), Hg(II)) megkülönböztetésére azok eltérő koordinációs geometriai és donorcsoport preferenciáit használjuk fel. E fluoreszcens kemoszenzorok racionális tervezése nem csak a fémionok kimutatásának szelektivitását növelheti, de elősegítheti a sejtbe (sejtalkotókba) való célzott bejuttatásukat is.
Együttműködő partnerek: University of Sofia (Bulgaria), Lézer- és plazma spektroszkópiai Kutatócsoport (SZTE)
MTA-SZTE Bioszervetlen Kémiai Kutatócsoport: Intelligens fémkomplexek
LÉTFONTOSSÁGÚ (pl. Cu(II), Zn(II)) ÉS TOXIKUS (pl. Cd(II), Hg(II)) FÉMIONOK DETEKTÁLÁSA FLUORESZCENS KEMOSZENZOROK SEGÍTSÉGÉVEL
0 600 1200 1800
500 550 600 650
Hullámhossz (nm)
IF
0 400 800 1200 1600
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0
[Cu(II)]/[ivo3]
IF
N O O2N N
N N
N N
O N
N NO2
O N
N NO2 N O
O2N N
M N O O2N N
N N
N N
O N
N NO2
O N
N NO2 N O
O2N N
M
O NH
OH
O NH
S- O NH
OH
O NH
OH O
NH
S- O
NH
OH
O
NH Linker
EX= 278 nm
Resin/ Silica
Cd2+
Cd2+ Cd2+
Cd2+
EM= 308 nm
0 300 600 900 1200
290 310 330 350 370 390
I
EM(nm) + Cd2+
Ligand
Egy fluorofór alegységekkel szubsztituált ciklénszármazék fluoreszcencia intenzitása jelentősen megnő réz(II) jelenlétében.
Egy tirozin oldalláncokat
tartalmazó immobilizált peptid fluoreszcencia intenzitása lecsökken kadmium(II) koordinációjakor).
Példák a már vizsgált rendszerekre:
Néhány tripodális platformra felépített fluoreszcens
kemoszenzor. A fluorofór egység a detektálást, a
variábilis fémkötő alegység a szelektivitást teszik lehetővé.
Toxikus fémionok
érzékelésére alkalmas elágazó láncú peptid (a láncok végére beépített fluorofor csoportok közötti rezonancia energia transzfer (FRET) biztosítja az optikai választ).
Példák néhány vizsgálni tervezett rendszerre:
MTA-SZTE Bioszervetlen Kémiai Kutatócsoport: Intelligens fémkomplexek
LÉTFONTOSSÁGÚ (pl. Cu(II), Zn(II)) ÉS TOXIKUS (pl. Cd(II), Hg(II)) FÉMIONOK DETEKTÁLÁSA FLUORESZCENS KEMOSZENZOROK SEGÍTSÉGÉVEL
N H NHR NH
D Fluorophore
O
H HS
N N
NH D
=
N NH NH HRN Fluorophore
D
R = H, Fluorophore, D
N
O O
N O N NO2 Fluorophore =
Lys
Cys
Cys Me
Trp
Trp
Dansyl
EX= 285 nm
EM= 530 nm
EX= 285 nm
Cys
MTA-SZTE Bioszervetlen Kémiai Kutatócsoport: Intelligens fémkomplexek
SZELEKTÍV MEGKÖTŐDÉS BIOLÓGIAI MAKROMOLEKULÁKON
Kutatásaink egyik részében az RNS és DNS molekulákkal (szekvencia)szelektív kölcsön- hatást kialakítani képes vegyületeket vizsgálunk, melyek igen hasznos alegységek lehetnek pl. gyógyszermolekulák szelektív célbajuttatása, vagy szelektív hatású mesterséges enzimek kialakítása céljából.
Munkánk során a célmolekulák (RNS, DNS) kémiai sajátságait figyelembe vevő racionális tervezés révén kívánunk előállítani olyan vegyületeket és fémkomplexeket, melyek képesek erős, szelektív, ugyanakkor reverzibilis kölcsönhatást kialakítására, melyet oldatkémiai módszerekkel tanulmányozunk.
Tioflavin T kötödése egy b-amiloid-szerű b2 mikro-globulin oligomerhez
Együttműködő partnerek: University of Turku (Finland), SZTE ÁOK Orvosi Vegytani Intézet
MTA-SZTE Bioszervetlen Kémiai Kutatócsoport: Intelligens fémkomplexek
Az Alzheimer-kór kialakulásában szerepet játszó b-amiloid aggregálódásának követése fontos a jelenség megértése céljából. Erre jelenleg a tioflavin T színezéket használják, amely az aggregálódott peptid b-redőzött szerkezetében kötődik oly módon, hogy a molekula konformációváltozásának hatására megnövekszik annak fluoreszcenciája. Feltételezésünk szerint azonban ez a konformációváltozás nem feltétlenül csak az aggregáció hatására következhet be, így a módszer nem tökéletes annak követésére. Direkt fluorimetria és kisszögű fényszórás módszerekkel igazolnánk hipotézisünket, illetve a protokoll vagy a színezék módosításával tökéletesítenénk a módszert.
Egy az RNS -UU-
szekvenciáján szelektíven megkötődni képes
kétmagvú cink(II) komplex SZELEKTÍV MEGKÖTŐDÉS BIOLÓGIAI MAKROMOLEKULÁKON
MTA-SZTE Bioszervetlen Kémiai Kutatócsoport: Intelligens fémkomplexek
ELÉRHETŐSÉG Prof. Dr. Kiss Tamás
egyetemi tanár, a kutatócsoport vezetője e-mail: tkiss@chem.u-szeged.hu
telefon: (+36) 62 544-337
Dr. Gajda Tamás (gajda@chem.u-szeged.hu) Dr. Enyedy Éva (enyedy@chem.u-szeged.hu) Dr. Jakusch Tamás (jakusch@chem.u-szeged.hu)
Dr. Jancsó Attila (jancso@chem.u-szeged.hu) http://www2.sci.u-szeged.hu/bioinorg/
VÁLOGATOTT KÖZLEMÉNYEK
V. Pichler, J. Mayr, P. Heffeter, O. Dömötör, É.A. Enyedy, G. Hermann, D. Groza, G. Köllensperger, M. Galanksi, W.
Berger, B.K. Keppler, C.R. Kowol: Maleimide-functionalised platinum(IV) complexes as synthetic platform for targeted drug delivery. Chem. Com. 49 (2013) 2249.
Q. Wang, E. Leino, A. Jancsó, I. Szilágyi, T. Gajda, E. Hietamaki, H. Lönnberg: Zn(II)-complexes of di- and tri- nucleating azacrown ligands as base moiety selective cleaving agents of RNA 3', 5'-phosphodiester bonds: binding to guanine base.
ChemBioChem. 9 (2008) 1739.
T.A. Lönnberg, M. Helkearo, A. Jancsó, T. Gajda: Mimics of small ribozymes utilizing a supramolecular scaffold.
Dalton Trans. (2012) 3328.
A. Lakatos, E. Zsigó, D. Hollender, N.V. Nagy, L. Fülöp, D. Simon, Z. Bozsó, T. Kiss: Two pyridine derivatives as potential Cu(II) and Zn(II) chelators in therapy for Alzheimer’s disease. Dalton Trans. (2010) 1302.
