cisz- és transz-1-Aminoindán- 2-szulfonsavak szintézise

cisz- és transz-1-Aminoindán- 2-szulfonsavak szintézise

Fekete Beáta

Szegedi Tudományegyetem

Gyógyszerésztudományi Kar

Gyógyszerkémiai Intézet

IV. évfolyam

Bevezetés

H

N S O

H

2 - a m in o - e t á n s z u lf o n s a v t a u r in

H

C H

C

O H O H O H

C H

H N O

S O

H ta u r o k o ls a v

 Nem fehérjeépítő aminosav

 A szervezet metioninból és ciszteinből állítja elő

 Epesavakkal vegyületet képez (taurokolsav)

 Szervezetben is előfordul (szív, agy, idegrendszer)

 Exogén forrás:

kagyló, rák, hal, bárányhús, szárnyasok,

tojás, tejtermékek, energiaitalok

Élettani hatás

 Kalcium áramlás szabályozása

 Glükóz sejtekbe történő felvétele

 Váz- és szívizomsejtek kontrakciójának fokozása

 Izomsejtek folyadékszintjének szabályozása

 Zsiradékok emésztése

 Immunrendszer, idegrendszer fejlődése

 Adrenalin, koleszterin, sperma, epe szintézise

 Méregtelenítő, antioxidáns

 Macskáknál hiánybetegségek

 2-aminobenzolszulfonsav pozitív inotróp hatású

N H

S O

H

2 - a m in o b e n z o l s z u lf o n s a v

Babu, K. M.; Church, R. J.; Lewander, W. Clin. Ped. Emerg. Med. 2008, 9, 35.

Irodalmi előzmények

Cordero, F. M.; Cacciarini, M.; Machetti, F. Eur. J. Org. Chem. 2002, 1407.

S O₃.D M F / C H₃C N C F₃S O₃H

N H

S O₃H

N H₂

S O₃H a : H C l, H₂O /

b : M W / H₂O C H₃

O

1 a,b,j- m

2 a,b,j - m

3 a,b,j - m

a: c ik lo p e n té n ; b: c ik lo h e x é n ; j: c ik lo h e p té n ; k: c ik lo o k t é n ; l: 1 ,4 - c ik lo h e x a d ié n ; m: 1 ,3 - c ik lo h e x a d ié n ;

N H

S O

H 3 m

Deák Mária, szakdolgozat, 2009, Témavezető: Dr. Palkó Márta

R³ R² R¹

N H R² R¹

H O₃S

R³

N H₂ R² R¹

H O₃S

R³

b: R¹, R²= - C H₂( C H₂)₂C H₂- ; R³= H a: R¹,R²= - C H₂- C H₂- C H₂- ; R³= H

c: R¹= H ; R²= - ( C H₂)₃C H₃; R³= H d: R¹= H ; R²= P h ; R³= H

H C l H₂O S O₃^.D M F , C H₃C N

C F₃S O₃H H₂O , C H₃O H

e: R¹,R²= - C H₂( C H₂)₂C H₂- ; R³= C H₃ f: R¹, R²= - C H₂( C H₂)₂C H₂- ; R³= N O₂ g: R¹= H ; R²= - ( C H₂)₃O B z ; R³= H h: R¹= P h ; R²= H ; R³= P h

i: R¹= H ; R²= H ; R³= H

1 a - i 2 a - iC H₃ 3 a - i

O

Irodalmi előzmények 2.

Xu, J.; Xu, S. Synthesis 2004, 276.

n n n n

O H

B r N B S

H₂O

N H₃ / H₂O O

n O H

N H₂

P h C H₂O C O C l N a O H , C H₂C l₂ O H

N H

O P h

A c S H O D E A D , P h₃P H₂O₂

H C O₂H

n N

H

O P h

O S O₃H

n N

H

O P h

O S O

1 a ,b 4 a , b 5 a , b 6 a ,b

7 a , b 8 a ,b

9 a , b

a: n = 1 , b: n = 2

N H₃ / H₂O

C H₃



Célkitűzés

N H₂

S O₃H

N H₂

S O₃H S O₃H

N H₂

S O₃H

N H₂ in d é n

c is z tr a n s z

? ?

 Indén kettős kötésének diasztereo- és régioszelektív funkcionalizálásával új amino-szulfonsavak szintézise.

 Az előállított vegyületek szerkezetigazolása.

 A szintézis kidolgozása enantiomertiszta vegyületekre.

Eredmények

(±)-cisz-1-Aminoindán 2-szulfonsav szintézise

N H₂

O H

N H₃⁺

O S O₃^-

O S O₃^- H N

S^- S C S₂ K O H

2 K⁺

S H

N S

H₂O_{2 ,} H C O₂H

H₂S O₄

8 0 ° C

1 3 0 ° C

1 2 1 3

1 4

1 5

S H

N S

O O

S H

N S H

O O + H⁺ S

H

N S H⁺

O O

H₂O

O H₂⁺

S H

N S H

O

O H

O + H S

H N

S H

O

O H⁺

O H

S H N

S

O O

O H

- H⁺

- - S = C = O H

N H₂

S O₃H

1 0 1 1

O N H₃

C H₃O H 1 . N B S

2 . N a O H

S - S N₂

70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 600 550 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 -50^SP

W 0.20STH 10.00

RT [min]

PM1031_hig1.DATA mV

900 850 800 750 700 650 600 550 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50

SPW 0.20STH 10.00

PM1048_enantiomer1.DATA mV

(1R,2S)-1-aminoindán 2-szulfonsav szintézise

Enantiomertisztaság ellenőrzése: OD-H oszlop, 0,5 ml/perc, n-hexán: IPA = 60:40, 254 nm

( S ) ( R )

S H

N S

( - ) - 1 4

( R ) ( R )N H₂

O H ( - ) - 1 2

( S ) ( R ) N H₂

S O₃H ( - ) - 1 5

( S ) ( R ) N H₂

S O₃H

( S ) ( R )

S H

N S

( - ) - 1 4

(±)-transz-1-Aminoindán 2-szulfonsav előállítása

N H₂

S O₃H

S O₃. D M F / C H₃C N C F₃S O₃H

N H

S O₃H

M W / H₂O C H₃

O

1 0 1 7

N H₂

S O₃H 1 6

Kísérletek enantiomertiszta

transz-1-aminoindán 2-szulfonsav előállítására

190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 -10 -20

-30 RT [min]

PM1039_AD1.DATA mV

N H

S O₂O C H₃ C H₃

O

1 8

Enantiomertisztaság ellenőrzése:

AD-H oszlop, 0,3 ml/perc n-hexán: IPA = 80:20, 220 nm,

N H

S O₃H C H₃ O

1 6

N H

S O₂O C H₃ C H₃

O

1 8 C H₂N₂

1 7 N H₂

S O₃H

r e z o lv á lá s k in in b á z is N H

S O₃H . C H₃ O

d ia s z t e r e o m e r s ó p á r

N H₂

S O₂O C H₃ 1 9

C H₂N₂

r e z o lv á lá s ( - ) - d ib e n z o il-

b o r k õ s a v

N H₂.

S O₂O C H₃ N

C H₂

H O H₃C O

H H

C O O H

H O C O P h

C O O H

P h O C O H

d ia s z t e r e o m e r s ó p á r

Összefoglalás

 TDK munkám során az indén régio- és diasztereoszelektív

funkcionalizációjával cisz- és transz-1-aminoindán-2-szulfonsavat előállítottuk elő.

 Elvégeztük a szintetizált vegyületek szerkezetigazolását.

 Kiterjesztettük a szintézist enantiomertiszta transz-1-amino-2-indanolra, s közepes termeléssel kaptuk az (1R,2S)-1-aminoindán-2-szulfonsavat.

 Kísérletet tettünk enantiomertiszta transz-1-aminoindán-2-szulfonsav szintézisére, de ezidáig azt még nem sikerült kiviteleznünk.

 Az előadásban bemutatott szintéziseket témavezetőm irányítása alatt én

végeztem. A röntgendiffrakciós vizsgálathoz szükséges kristályosítás

témavezetőm munkája volt. A szintetikus munka során részt vettem a

GC és HPLC mérések elvégzésében.

Prof. Fülöp Ferenc Dr. Palkó Márta Dr. Wéber Edit

Prof. Reijo Sillanpää Buttásné Kiss Ágota

Köszönetnyilvánítás

Függelék

A bemutatott TDK munka során :

 Elvégeztem a 10-19 racém vegyületek és a (-)-13-(-)-15 enantiomertiszta vegyületek szintézisét.

 Kísérletet tettem a 16 és 17 vegyületek

klasszikus diasztereomer sópár képzésén alapuló rezolválására.

 Részt vettem GC és HPLC mérésekben.