FARMAKOKINETIKAI ÉS METABOLIZMUS VIZSGÁLATOK A PREKLINIKAI ÉS A KLINIKAI GYÓGYSZERFEJLESZTÉSBEN

FARMAKOKINETIKAI

FARMAKOKINETIKAI É ÉS METABOLIZMUS S METABOLIZMUS VIZSG

VIZSGÁ ÁLATOK A PREKLINIKAI LATOK A PREKLINIKAI É ÉS A S A KLINIKAI GY

KLINIKAI GYÓ ÓGYSZERFEJLESZT GYSZERFEJLESZTÉ ÉSBEN SBEN Klebovich Imre Klebovich Imre

Semmelweis Egyetem Semmelweis Egyetem Gy Gyó ógyszer gyszeré észeti Int szeti Inté ézet zet

Szeged, 2013. febru Szeged, 2013. februáár 26.r 26.

”

”Az SZTE KutatAz SZTE Kutatóóegyetemi Kivegyetemi Kiváállóóssáági Kgi Köözpont tudzpont tudáásbsbááziszisáának kisznak kiszééleslesííttéése se éés hosszs hosszúúttáávvúú szakmai fenntarthat

szakmai fenntarthatóóssáággáának megalapoznak megalapozáása a kivsa a kiváállóótudomtudomáányos utnyos utáánpnpóótltláás biztoss biztosííttáássáávalval”” T

TÁÁMOPMOP--4.2.2/B4.2.2/B--10/110/1--20102010--0012 projekt t0012 projekt táámogatmogatáássáávalval

IRÁ IR ÁNYOK A GY NYOK A GYÓ ÓGYSZERIPAR GYSZERIPAR

”

”K+F K+F ÚTVESZT Ú TVESZT Ő Ő J JÉ É BEN” BEN ”

K + F C K + F CÉ ÉLOK LOK A GY

A GYÓ ÓGYSZERIPARBAN GYSZERIPARBAN I.

I. Új origin Ú j originá ális gy lis gyó ógyszerek fejleszt gyszerek fejleszté ése, se, tö t örzsk rzskö önyvez nyvezé ése se

• • Új hat Ú j hatá ásmechanizmus kutat smechanizmus kutatá ása sa

• • Mellé Mell ékhat khatá ás cs s csö ökkent kkenté és s

•

•

Új ter Ú j terá ápi piá ás lehet s lehet

sé s égek el gek elé ér ré ése se

–életminéletminőőséség javg javííttáásasa ––”n”néépbetegspbetegséégekgek””kköörere ––gygyóógygyííthatatlan betegsthatatlan betegséégekgek –

–úúj gyj gyóógyszerformgyszerformáák fejlesztk fejlesztéésese

K + F C

K + F CÉ ÉLOK A GY LOK A GYÓ ÓGYSZERIPARBAN GYSZERIPARBAN

Új generikus hat Ú j generikus ható óanyag tartalm anyag tartalmú ú

k

ké ész szí ítm tmé ények t nyek tö örzsk rzskö önyvez nyvezé ése se

•

• ”Klasszikus ” Klasszikus” ” generikus k generikus ké ész szí ítm tmé ények fejleszt nyek fejleszté ése se

• • ”Generikus ” Generikus plussz plussz” ” ( (” ”Added Added Value” Value ”; ;

”Origin ” Originá ális lis farmakokinetik farmakokinetiká áj jú ú” ”) generikus ) generikus ké k ész szí ítm tmé ények ( nyek (retard retard) fejleszt ) fejleszté ése se

•

• ”Új t ”Ú j tí ípus pusú” ú” gyó gy ógyszertechnol gyszertechnoló ógiai giai formá form ák fejleszt k fejleszté ése se

III.

Megl Meglé év v ő ő elj eljá ár rá ások korszer sok korszer ű ű s sí ít té ése, se, kö k ölts ltsé égcs gcsö ökkent kkenté ése se

A BÖ A B ÖLCS LCS É ÉLET MOTT LET MOTTÓ ÓJA: JA:

„NEMCSAK „

HANEM

HANEM ÉÉRDEMESNEK IS KELL LENNI ARRARDEMESNEK IS KELL LENNI ARRA””

KORSZER

KORSZER Ű Ű GY GYÓ ÓGYSZERKUTAT GYSZERKUTATÁ ÁS S LOGIK

LOGIKÁ ÁJ JÁ ÁNAK ALAPT NAK ALAPTÉ ÉTELE TELE

in

in- -celebro celebro

XENOBIOTIKUMOK SZERVEZETBENI

NYOMONK

NYOMONKÖÖVETVETÉÉSE SE

ADME ADME LADME LADME LADME(R) LADME(R)

ADME ADME _{Tox Tox}

L

A

D

M

E

Gyógyszer-technológia

Farmakokinetika (PK) Hatás

A LADMELADME--modellmodellsegít megérteni a gyógyszer- technológia szerepét a hatás időtartamában és a tolerálhatóságban (megjelenőmellékhatások), mindezt a bioanalitikabioanalitikasegísegítstsééggéével.vel.

PK/PD PK/PD

Innov

Innová áci ció ó: K+F : K+F

Felfedezés Preklinika Klinika Törzskönyv Marketing

Törzskönyv Marketing BE

BE

Originális hatóanyagot tartalmazó készítmény:

Generikus (lejárt szabadalmú hatóanyagot tartalmazó) készítmény

≈12-14 év és 2,3 milliárd USD

≈3-5 év és néhány millió USD

Lipinsky 2002-ben tett megállapítása szerint a gyógyszerkutatás súlyos problémája ma az, hogy

a modern hatóanyagok 30-40%-a gyenge vízoldékonysággal, rossz biohasznosíthatósággal rendelkezik.

(Lipinsky C.: Aqueous solubility – an industrial wide problem in drug discovery, Am.

Pharm. Rev. 6: 82-85, 2002).

Origin

Originá ális hat lis ható óanyagok kutat anyagok kutatá ása sa

ORIGIN

ORIGINÁ ÁLIS GY LIS GYÓ ÓGYSZERKUTAT GYSZERKUTATÁ ÁS S ( K + F R

( K + F RÉ ÉSZEK SZEKÉ ÉNT ) NT ) PREKLINIKAI PREKLINIKAI

PREKLNIKAI FARMAKOKINETIKAI

METABOLIZMUS

METABOLIZMUS--VIZSGVIZSGÁÁLATOKLATOK FARMAKOKINETIKAI VIZSG

FARMAKOKINETIKAI VIZSGÁÁLATOK:LATOK:

I.

I. ÁÁltalltaláános nos farmakokinetikaifarmakokinetikaivizsgvizsgáálatoklatok

••BioanalitikaiBioanalitikaimmóódszer kidolgozdszer kidolgozáás, s, validvalidáállááss

•r•ráágcsgcsáállóó

•kutya•kutya

••RRéészletes szletes farmakokinetikaifarmakokinetikaivizsgvizsgáálatoklatok

•r•ráágcsgcsáállóó: patk: patkáány, egny, egéér, nyr, nyúúll

•kutya•kutya

•(egy•(egyééb speciesek: b speciesek: mikrosertmikrosertééss, majom), majom)

•

• FarmakokinetikaiFarmakokinetikailinearitlinearitáás vizsgs vizsgáálatlat

•• BiolóBiológiai hasznosgiai hasznosííthatthatóóssáági vizsggi vizsgáálat lat patk

patkáány, kutya ny, kutya -iv-iv. (. (s.cs.c)) -p.o-p.o..

•• IsméIsmételt adagoltelt adagoláási (si (steadysteadystate) kinetikai vizsgstate) kinetikai vizsgáálatlat -r-ráágcsgcsáállóó

-kutya-kutya

•• FarmakokinetikaiFarmakokinetikaivizsgvizsgáálatok radioaktlatok radioaktíív jelzett v jelzett vegyüvegyülettellettel

•• ToxikokinetikaiToxikokinetikaivizsgvizsgáálat (kumullat (kumuláácicióó--vizsgvizsgáálat) lat)

•

• MetabolitMetabolitkinetikai vizsgkinetikai vizsgáálatlat

II. Felsz

II. Felszíívvóóddáási, megoszlsi, megoszláási vizsgsi vizsgáálatoklatok

••FelszFelszíívvóóddáási (szegmens) vizsgsi (szegmens) vizsgáálat (gyomor, vlat (gyomor, véékonybkonybéél)l)

••EnterohepatikusEnterohepatikusrecirkulrecirkuláácicióóvizsgvizsgáálatalata

••KvantitatKvantitatíív szervmegoszlv szervmegoszláás vizsgs vizsgáálatlat

••AgyrAgyréégigióók vizsgk vizsgáálatalata

••Teljes test Teljes test autoradiograutoradiográáfifiáássvizsgvizsgáálatoklatok

A RADIOAKTIVITÁS RELATÍV SZÍN INTENZITÁS SKÁLÁJA

Gy

Gyóógyszermetabolizmusgyszermetabolizmusnyomonknyomonköövetvetéésesepatkpatkáány ny szeleten

szeleten MALDI MALDI ImagingImagingmmóódszerreldszerrel

1.

1. Optikai imageOptikai image 2.

2. ZZööld anyavegyld anyavegyüület, piros let, piros metabolitmetabolitI.I.

3. 3. KKéék k metabolitmetabolitII., sII., sáárga rga metabolitmetabolitIII.III.

3

3HH--ÉS ÉS ¹⁴¹⁴CC--DERAMCICLANE FARMAKOKINETIKAI DERAMCICLANE FARMAKOKINETIKAI ÉÉS S SZERVMEGOSZL

SZERVMEGOSZLÁÁSI VIZSGSI VIZSGÁÁLATA PATKLATA PATKÁÁNY AGYBAN NY AGYBAN EGYSZERI 3 mg/kg P.O. AD

EGYSZERI 3 mg/kg P.O. ADÁÁS UTS UTÁÁNN

KIS Á KIS ÁLLAT LLAT PET PET VIZSG VIZSGÁ ÁLAT LAT KIS Á KIS ÁLLAT LLAT PET PET VIZSG VIZSGÁ ÁLAT LAT

inin--vivovivovizsgávizsgálatlat

IV. Kvantitat

IV. Kvantitatíív anyagmv anyagméérleg vizsgrleg vizsgáálatok latok (LSC)(LSC)

(patk

(patkáány, kutya)ny, kutya)

•

•

vizelet vizelet

••

sz szé éklet klet

••

epe epe

••

kil kilé élegzett leveg legzett levegő

(patká (patk ány) ny) III. Feh

III. Fehéérjekrjekööttőődé

d

•Plazmafeh•

Plazmafehé érje (albumin, rje (albumin,

1- 1 -AGP, globulin) AGP, globulin) kö k öt t

dé d és vizsg s vizsgá álata lata

•V•

Vé ér alakos elemeihez val r alakos elemeihez való ó k kö öt tő

d dé és vizsg s vizsgá álata lata

SPECI

SPECIÁÁLIS VIZSGLIS VIZSGÁÁLATOK:LATOK:

•V•Véérr--agy gagy gááton valton valóóátjutátjutáás (CNS vegys (CNS vegyüületek)letek)

•Magzati expoz•Magzati expozíícicióóvizsgávizsgálatlat

•Anyatejbe val•Anyatejbe valóóbejutbejutáás vizsgs vizsgáálatalata

•Oktanol•Oktanol: v: vííz megoszlz megoszláási hsi háányados vizsgnyados vizsgáálatalata

•Metabolit•Metabolit--szerkezetszerkezet--hathatáássvizsgvizsgáálatlat

METABOLIZMUS VIZSG

METABOLIZMUS VIZSGÁ ÁLATOK: LATOK:

I.

I. In-In-silicosilicobecslbecslééseksek 2D;- 3D-; 4D-QSAR I.

I. In-In-vitrovitropilot vizsgpilot vizsgáálatok (patklatok (patkáány, kutya, (egny, kutya, (egéér, nyr, nyúúl))l))

14

14CC--JELZETT DERAMCICLANE JELZETT DERAMCICLANE METABOLIT METABOLIT PROFILJA PROFILJA KUTYA PLAZM

KUTYA PLAZMÁÁBANBAN ((RPRP--HPLCHPLC--RDRD))

14C

50 55 CPS

48,60

Integration C:\GINA_NT\DERAM0202\02042604

10 20 30 40 50 min

14C

10 20 30 40 50 min

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36CPS

8,7810,6211,1311,63 14,5815,35 18,0818,50 23,0023,48 28,68 57,28

Integration C:\GINA_NT\DERAM0202\02042603

0 10 20 30 40 50 min

14C

0 10 20 30 40 50 min

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 CPS

8,9010,0710,70 14,5515,4018,1518,48 23,0023,50 57,17

COMPARISON OFON

COMPARISON OFON--LINE OPLCLINE OPLC--RD METABOLITE RD METABOLITE PROFILES OF

PROFILES OF ¹⁴¹⁴C-C-LABELLED DRUG CANDIDATES IN LABELLED DRUG CANDIDATES IN MOUSE PLASMA AFTER 30 minutes MOUSE PLASMA AFTER 30 minutes

H

HÍÍMM NŐNŐSTSTÉÉNYNY 1414CC--JELZETT GYJELZETT GYÓÓGYSZERJELGYSZERJELÖÖLT LT ONON--LINE LINE HHPLCPLC--RD RD

METABOLIT PROFILJ

METABOLIT PROFILJÁÁNAK NAK ÖÖSSZEHASONLSSZEHASONLÍÍTTÁÁSA SA EG

EGÉÉR PLAZMR PLAZMÁÁBANBAN

30 perccel a hatóanyag beadása után

KLINIKAI KLINIKAI

GYÓ GY ÓGYSZERVIZSG GYSZERVIZSGÁ ÁLAT LAT

( K + F R

( K + F RÉÉSZEKSZEKÉÉNT )NT )

I. I. R Ré észletes szletes farmakokinetikai farmakokinetikai vizsg vizsgá álatok latok eg

egé észs szsé éges ges ö önk nké énteseken nteseken

-bioanalitikaibioanalitikaimómódszer kidolgozdszer kidolgozáás, s, validvalidáállááss --egyszeri adáegyszeri adáss

-

-dódózis eszkalzis eszkaláácicióó -

-linearitálinearitás vizsgs vizsgáálatlat

HUM

HUMÁ ÁN FARMAKOKINETIKAI VIZSG N FARMAKOKINETIKAI VIZSGÁ ÁLATOK LATOK AZ ORIGIN

AZ ORIGINÁ ÁLIS KUTAT LIS KUTATÁ ÁSBAN SBAN

FARMAKOKINETIKAI LINEARITÁS VIZSGÁLAT JELENT Ő SÉGE FARMAKOKINETIKAI LINEARIT FARMAKOKINETIKAI LINEARITÁ ÁS S

VIZSG

VIZSGÁ Á LAT JELENT LAT JELENT Ő Ő S SÉ ÉGE GE

Dózis

AUC

Dózis AUC0-∞∞∞∞

AA

FARMAKOKINETIKAI LINEARITÁS VIZSGÁLAT JELENT Ő SÉGE FARMAKOKINETIKAI LINEARIT FARMAKOKINETIKAI LINEARITÁ ÁS S

VIZSG

VIZSGÁ ÁLAT JELENT LAT JELENT Ő Ő S SÉ ÉGE GE

FARMAKOKINETIKAI LINEARITÁS VIZSGÁLAT JELENT Ő SÉGE FARMAKOKINETIKAI LINEARIT FARMAKOKINETIKAI LINEARITÁ ÁS S

VIZSG

VIZSGÁ Á LAT JELENT LAT JELENT Ő Ő S SÉ ÉGE GE

C C

II.

II. Ismé Ism ételt adagol telt adagolá ás vizsg s vizsgá álata lata egé eg észs szsé éges ges ö önk nké énteseken nteseken

-egyensúegyensúlyi vlyi véérszintrszint -

-kumulákumulácicióó

III.

III. Abszol Abszolú út biol t biol ógiai hasznos ó giai hasznosí íthat tható ós sá ág g vizsgá vizsg álata lata p.o p.o. / . / iv iv. ad . adá ás ut s utá án n

HUM HUMÁ ÁN FARMAKOKINETIKAI VIZSG N FARMAKOKINETIKAI VIZSGÁ ÁLATOK LATOK AZ ORIGIN

AZ ORIGINÁ ÁLIS KUTAT LIS KUTATÁ ÁSBAN SBAN

IV.

IV. Farmakokinetikai Farmakokinetikai vizsgá vizsg álat betegeken lat betegeken

-PK/PD vizsgPK/PD vizsgáálatoklatok --TerTeráápipiáás ds dóóziszis

•

•egegéészsszsééges ges öönknkééntes/beteg egyntes/beteg egyéénekenneken

V.

V. Farmakokinetikai Farmakokinetikai és metabolizmus vizsg é s metabolizmus vizsgá álatok latok radioakt

radioaktí ív jelzett vegy v jelzett vegyü ülettel lettel Farmakokinetikai

Farmakokinetikai vizsg vizsgá álat: lat:

--plazmaplazma - -vizeletvizelet - -szészékletklet

--fehéfehérjekrjekööttőődédés / vs / véér alakos elemeihez valr alakos elemeihez valóókkööttőődédéss

Ré R észletes szletes in

hum humá án metabolizmus vizsg n metabolizmus vizsgá álat: lat:

- -plazmaplazma - -vizeletvizelet --szészékletklet

VI. VI. Metabolit Metabolit kinetika (aktí kinetika (akt ív v metabolitok metabolitok) )

-bioanalitikaibioanalitikaimmóódszerkidolgozdszerkidolgozáás fs főőmetabolitmetabolit(ok)(ok)rara

•

• plazma plazma

••vizeletvizelet -

-farmakolófarmakológiailag aktgiailag aktíív v metabolitokmetabolitokPK(/PD) vizsgáPK(/PD) vizsgálatalata

14

14C-

C

FARMAKOKINETIK

0 50 100 150 200 250 300 350

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 Idő (óra)

Plazma koncentráció (ng/ml, átlag ± S.D.)

Deramciclane N-dezmetil-deramciclane Totál radioaktivitás

Bioanatitika LC-MS/MS LC-MS/MS LSC Metabolit

Deramciclane Totál radioaktivitás

FIGURE 5. COMPARISON OF THE METABOLITE PROFILE OF DERAMCICLANE 2 HOURS AFTER SINGLE ORAL ADMINISTRATION IN DIFFERENT SPECIES

Integration C:\GINA_NT\DERAM0101\06200 3

0 10 20 30 40 50 60 min

14C

0 10 20 30 40 50 60 min

0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 CPS

41,4543,0844,7746,1247,2048,7749,50

Integration C:\GINA_NT\DERAM0201\02030 405

0 10 20 30 40 50 60 70 80 min

14C

0 10 20 30 40 50 60 70 80 min

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 CPS

20,0320,7021,3322,9025,0726,8330,2530,7831,7333,4533,9734,7335,6836,6540,8343,9747,6748,6051,7553,7854,63 67,9369,0770,8375,6776,6077,43

In te gr at io n C :\ GI NA _N T\ DE RA M0 10 2\ 11 160 2

5 1 0 1 5 2 0 25 30 35 40 45 50 55 mi n

14 C

5 1 0 1 5 2 0 25 30 35 40 45 50 55 mi n

0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0 10 0 11 0 12 0 13 0 14 0 15 0C PS

2,46 9,19 14,3715,2015,9816,7118,6719,07 22,1423,22 31,98 37,05 57,02

In te gr at io n C: \G IN A_ NT \D ER AM 02 02 \0 20 42 60 6

0 10 20 30 40 50 m in

1 4C

0 10 20 30 40 50 m in

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 CPS

8,859,7310,7711,3311,8514,6315,3218,1318,52 22,9723,42 57,33

Man (male) 55 mg dose

Dog (male) 3 mg/kg dose

Rat (male) 3 mg/kg dose,

Mouse (male) 3 mg/kg dose

METABOLIT PROFILOK

METABOLIT PROFILOK ÖÖSSZEHASONLSSZEHASONLÍÍTTÁÁSA SA HPLCHPLC--RD MRD MÓÓDSZERREL KDSZERREL KÜÜLLÖÖNBNBÖÖZZŐŐSPECIESEKENSPECIESEKEN

14

14C-C-JELZETT JELZETT DERAMCICLANEDERAMCICLANEBEADBEADÁÁSA UTSA UTÁÁNN

VII.

VII. Vegyes vizsg Vegyes vizsgá álatok latok

--interinter--, , intraintra--individuáindividuális klis küüllöönbsnbséégek vizsggek vizsgáálatalata -

-metabolitikusmetabolitikusaktivitaktivitáás s éés s farmakogenetikaifarmakogenetikaipolimorfizmuspolimorfizmus vizsg

vizsgáálatalata

•

•CYP 2D6CYP 2D6

NERISOPAM HUM

NERISOPAM HUMÁÁN POLIMORFIZMUSA GYORS N POLIMORFIZMUSA GYORS ÉÉS S LASS

LASSÚÚACETILÁACETILÁLLÓÓFENOTFENOTÍÍPUS ESETPUS ESETÉÉN ( n=6)N ( n=6)

X.

X. Farmakokinetikai Farmakokinetikai vizsgá vizsg álatok eg latok egé észs szsé éges ges önk ö nké énteseken nteseken

- korfüggőségi vizsgálat

• 18 - 40 év

• 41 - 65 év

• 65 - év

- gender vizsgálat

- napszaki ingadozás vizsgálat

IX.

IX. Farmakokinetikai Farmakokinetikai vizsgá vizsg álatok m latok má áj j é és vese s vese betegeken

betegeken

0 10 20 30 40 50 60 70 80

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Idő (óra)

Nifedipin plazmakoncentráció (ng/ml)

Este Este NIFEDIPIN 20 MG RETARD K

NIFEDIPIN 20 MG RETARD KÉÉSZSZÍÍTMTMÉÉNYNYHUMHUMÁÁNN KRONOFARMAKOKINETIKAI VIZSG

KRONOFARMAKOKINETIKAI VIZSGÁÁLATALATA

Reggel Reggel

Bioanatitika HPLC-EC LLOQ: 700 pg/ml

b./b./

Ételinterakci É telinterakció ós s vizsg vizsgá álatok latok -

- gyógyszertechnológia - fizikokémiai paraméterek - retard készítmények

a./a./

Farmakokinetikai Farmakokinetikai interakci interakció ók vizsg k vizsgá álata lata

c./

c./

Speciá Speci ális interakci lis interakció ós vizsg s vizsgá álatok latok

- alkohol - drog

- gyomorsav szekréció gátlók/serkentők

XI. XI.

VIZSG

VIZSGÁÁLATOKLATOK

Étel É tel – –Interakci Interakció ó

Bisfosfonátok nagy affinitással köt ő dhetnek kelát képzésen keresztül az étel kationjaihoz

(Ca

, Fe

)

Clodronat↓↓↓↓31 %(0,5 órával az étkezés előtt) Clodronat↓↓↓↓90 %(étkezéssel)

Clodronat↓↓↓↓66 %(2 órával az étkezés után)

70 80 90

(ng/ml)

Étkezés előtt Étkezés után

NIFEDIPIN 20 MG RETARD TABLETTA NIFEDIPIN 20 MG RETARD TABLETTA

FARMAKOKINETIKAI PROFILJ FARMAKOKINETIKAI PROFILJÁÁNAK NAK

ÖSSZEHASONLÖSSZEHASONLÍÍTTÁÁSA HUMSA HUMÁÁN N ÉTELINTERAKCIÉTELINTERAKCIÓÓS VIZSGS VIZSGÁÁLATBANLATBAN

Hat

Hatóóanyaganyag ^{HatHatóóanyaganyag} Akut alkoholfogyasztás Krónikus alkoholfogyasztás

A

AK KUT UT É ÉS S KRÓ KR ÓNIKUS NIKUS ALKOHOLFOGYASZTÁ ALKOHOLFOGYASZT ÁS S HAT

HATÁ ÁSA A SA A CI C ITO TOKR KRÓ ÓM P450 M P450 ENZIMEKRE ENZIMEKRE É ÉS A S A HAT

HATÓ ÓANYAG HAT ANYAG HATÁ ÁS SÁ ÁRA RA

SZ

SZÉ ÉRUM CLOBAZAM RUM CLOBAZAM FARMAKOKINETIKAI G FARMAKOKINETIKAI GÖ ÖRB RBÉ ÉI I

Gy

Gyóógyszer gyszer ––alkohol interakcialkohol interakcióó

Taeuber K, Badian M, Brettel HF, Royen TH, Rupp W, Sittig W, Uihlein M, (1979)

Kinetic and dynamic interaction of clobazam and alcohol, British Journal of Clinical Pharmacology, 7: 91S-97S 0

50 100 150 200 250 300 350 400

0 50 100 150 200 250 300 350 400

Dozírozás után eltelt idő (perc)

Szérum clobazam (ng/ml)

Clobazam és víz Clobazam és alkohol

GY

GYÓ ÓGYSZER GYSZER- -DOH DOHÁ ÁNYZ NYZÁ ÁS S FARMAKOKINETIKAI INTERAKCI FARMAKOKINETIKAI INTERAKCIÓ ÓK K

98 1A2, 2C19, 2D6

Olanzapin Olanzapin

25 1A2, 2D6

Mexiletin Mexiletin

44 2D6, 3A4

Haloperidol Haloperidol

50 1A2, 2C19, 3A4

K Klozapinlozapin

36 Kl 2D6

Klóórpromazinerpromazine

10-szeres Tacrin 1A2

Tacrin

10-szeres 77

2D6, 2C19, glukuronidáció Propranolol

Propranolol

10-szeres 60-100

1A2, 3A4 TTeofillineofillin

60-70 Koffein 1A2

Koffein

Csökkent AUC (%) Megnövekedett

clearance (%) Metabolikus

Hatóanyag út

Forrás: Smoking and Drug Interactions. UKMI, 2007

XII.

XII. Gyermekgy Gyermekgyó ógy gyá ászati alkalmaz szati alkalmazá ás eset s eseté én n

• újszülöttek (0-1 év)

• gyermekek (1-6 év, 7-16 év) - beteg gyermekek

XIII.

XIII. Kü K ül lö önf nfé éle gy le gy ógyszerform ó gyszerformá ák k farmakokinetikai farmakokinetikai vizsg

vizsgá álata lata

- különbözőkészítmények (pl. tabletta, kúp, tapasz, spray)

• gyógyszertechnológia (különbözősegédanyagok)

• hatáserősség

- retard készítmények (ételinterakció, ismételt adagolás)

T

TÖ ÖRZSK RZSKÖ ÖNYVEZ NYVEZÉ ÉS UT S UTÁ ÁN V N VÉ ÉGZEND GZEND Ő Ő VIZSG

VIZSGÁ ÁLATOK LATOK

• • Új indik Ú j indiká áci ció óban ban farmakokinetikai farmakokinetikai vizsg vizsgá álat lat

•

• Új Ú j gy gyó ógyszertechnol gyszertechnoló ógiai giai form formá ák k farmakokinetikai

farmakokinetikai vizsg vizsgá álata lata (pl.

(pl. retard retard ké k ész szí ítm tmé ények) nyek)

• • ” ” Generikus plusz ” Generikus plusz ” ké k ész szí ítm tmé ények nyek

Retard

Retard, R, MR, ER, XL, ZOK, OROS, GITS , R, MR, ER, XL, ZOK, OROS, GITS… …. mi . mié ért??? rt???

BIOEKVIVALENCIA VIZSG

BIOEKVIVALENCIA VIZSGÁÁLATOK LATOK

SZ

SZÜÜKSKSÉÉGESSGESSÉÉNEK DNEK DÖÖNTNTÉÉSI SSI SÉÉMMÁÁJAJA

HAGYOM

HAGYOMÁÁNYOSNYOS ”PROBLÉMA

MENTES”

Ö ÖSSZEFOGLAL SSZEFOGLALÁ ÁS S

BIOANALITIKAI MÓDSZEREK ÉS A GYÓGYSZERKUTATÁS KAPCSOLATA BIOANALITIKAI MÓDSZEREK ÉS A GYÓGYSZERKUTATÁS KAPCSOLATA

Kioldódás vizsgálatok

Hatásmechanizmus vizsgálatok

Szervek, szövetek expozíciója (kumuláció)

Farmakokinetikai, preklinikai vizsgálatok

Klinikai Farmakokinetika

Bioekvivalencia

Metabolizmus vizsgálatok Anyagmérleg Metabolitkinetika Biztonsági

vizsgálatok

Toxikokinetika (kumuláció)

Bioanalitika Radioanalitika Spektroszkópia

Analitika

Kioldódás vizsgálatok Fehérjekötődés

Mellékhatás

BIOANALITIKAI TECHNIK

É

ÉS DETEKTS DETEKTÁÁLLÁÁSI MSI MÓÓDOK

DOK Farmakokinetika

Farmakokinetika, , metabolitkinetikametabolitkinetika, , toxikokinetikatoxikokinetika

2013

2013

Elv

Elváálasztlasztáástechnikaistechnikaimó

m

•• GCGC FID, NPD, ECD, RD, MS, MS, MSMS//MSMS(+/(+/--EI, +/EI, +/--CI, ESI)CI, ESI)

•• HPLC HPLC UV, DAD, FLD, EC, RD, MS, MS, MSMS//MSMS(ESI, APCI, APPI)(ESI, APCI, APPI)

•• CECE UV, DAD, FLD, MSMS

•• CECCEC DAD, FLD

•

• OPLC DAD, FLD, DAR/Autoradiográfia, Foszfor Imaging, MSMS

A VILÁGON TÖRZSKÖNYVEZETT LEGJELENT

SEBB 50 GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY PLAZMASZINTJEINEK MEGOSZLÁSA EMBERBEN

LLOQ A VILÁGON TÖRZSKÖNYVEZETT

LEGJELENT

SEBB 50 GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY PLAZMASZINTJEINEK MEGOSZLÁSA EMBERBEN

LLOQ

*CRO-k adatai alapján 2012 október Forrás: Script

µµµ µg/ml plazmaszint ng/ml plazmaszint pg/ml plazmaszint

3 30 67

33 50 17

47 45 8

62 36 2

0 20 40 60 80 100

%

1980 2000 2002 2006200720132013

A VILÁGON TÖRZSKÖNYVEZETT LEGJELENTŐSEBB 500 GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGHATÁROZHATÓSÁGA HUMÁN PLAZMÁBAN*

A VILÁGON TÖRZSKÖNYVEZETT LEGJELENTŐSEBB 500GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGHATÁROZHATÓSÁGA HUMÁN PLAZMÁBAN*

1176 54 214

94 8 4212210 80%

100% _CE-FLD^{RΙΑΙΑΙΑΙΑ} 4

GC-ECD HPLC-EC

GC-NPD LC-MS GC-MS

EGYÉB

BIOANALITIKAI VIZSG

BIOANALITIKAI VIZSGÁÁLATOK CLATOK CÉÉLJA A LJA A FARMAKOKINETIKA

FARMAKOKINETIKA ÉÉS METABOLIZMUS S METABOLIZMUS KUTAT

KUTATÁÁSBANSBAN (jel/zaj viszony szerepe) (jel/zaj viszony szerepe)

•••• ÉÉrzrzéékenyskenyséégi kritgi kritéérium:rium:Extrém nagy érzékenység: at/ml, fg/ml, pg/ml, ng/ml mérhetősége

•••• AnyavegyüAnyavegyület(let(ekek) ) éés s metabolit

metabolit(ok) egym(ok) egymáás s melletti m

melletti méérhetrhetőősésége:ge: -Eltérőkémiai szerkezet és molekula tömeg

BIOANALITIKAI MÓDSZEREK ÁLTAL KAPOTT FARMAKOKINETIKAI ÉS METABOLIZMUS INFORMÁCIÓK, AMELYEK HOZZÁJÁRULNAK A

TÖRZSKÖNYVEZÉSHEZ

BIOANALITIKAI M

BIOANALITIKAI MÓ Ó DSZEREK DSZEREK ÁLTAL KAPOTT Á LTAL KAPOTT FARMAKOKINETIKAI

FARMAKOKINETIKAI ÉÉS METABOLIZMUSS METABOLIZMUS

INFORM

INFORMÁÁCICIÓÓK, AMELYEK HOZZK, AMELYEK HOZZÁÁJJÁÁRULNAK A RULNAK A

T

• Gyógyszer sorsának kvalitatív és kvantitatív nyomon követése a szervezetben (ADME, ADME

)

•

Dózis - hatás kapcsolat

•

Dózis kiválasztás

•

Inter- és intra- individuális különbség

•

Gyógyszeres interakciók

•

Mellékhatások

•

Farmakológiailag aktív metabolitok

•

Metabolitok sztereoizomériája

A T A TÖ ÖRZSK RZSKÖ ÖNYVEZ NYVEZÉ ÉS UT S UTÁ ÁN KIVONT N KIVONT K KÉ ÉSZ SZÍ ÍTM TMÉ ÉNYEK NYEK

(mell

(mellé ékhat khatá ás figyel s figyelé és alapj s alapjá án) n) (1990

(1990 - - 2000) 2000)

Nemzetközi szabad regisztrált név

Visszavonás oka Forgalomba hozatal (éve)

Visszavonás (év)

Brómfenac (Durcat^R) súlyos hepatoxicitás 1997 1998

encainid (Enkaid^R) jelentős mortalitás 1987 1991

temafloxacin (Omniflox^R) hemolitikus anémia 1992 1992

mibefradil (Posicol^R) többszörös interakciók 1997 1998

tolcapon (Tasmar^R) súlyos hepatoxicitás 1997 1998

grepafloxacin (Roxar^R) súlyos kardiotoxicitás 1998 1998

troglitazon (Rezulin^R) súlyos hepatoxicitás 1999 2000 Regisztrált

név

” ”MIN MINÉ ÉL NAGYOBB A TUD L NAGYOBB A TUDÁ ÁS SZIGETE, S SZIGETE, ANNÁ ANN ÁL HOSSZABB L HOSSZABB

AZ ISMERETLEN AZ ISMERETLEN

PART HOSSZA.

PART HOSSZA.” ” Ralph W.

Ralph W. Sockman Sockman

(1889 (1889--1970)1970)