Szabó Andrea

BuBuddaappeesstti i MMűűsszazakkii ééss GGaazzddaassáággttuuddoommáánnyyii EEggyyeetteemm SzSzeerrvveess KKéémmiiaaii TTeecchhnnoollóóggiiaa TTaannsszézékk

α α -A - Am mi in no of fo os sz zf fi in ns sa av va ak k é és s s sz zá ár rm ma az zé ék ka ai ik k s sz zt te er re eo os sz ze el le ek kt tí ív v s sz zi in nt té éz zi is se e

Szabó Andrea

Témavezető: Dr. Petneházy Imre Konzulens: Dr. Jászay M. Zsuzsa

2004

1. Előzmények és célkitűzések

Az α-amino-foszfonsavak és -foszfinsavak (1. ábra) az α-aminokarbonsavak szerkezetanalogonjai, ezért számos érdekes kémiai és biológiai felhasználási területtel rendelkeznek. Különös jelentősége van a királis centrumot tartalmazó foszfon-, és foszfinsavak tiszta enantiomerjeinek előállításának. Míg a foszfonsavak előállítására számos diasztereoszelektív, illetve enantioszelektív eljárás létezik, az α- aminofoszfinsavakból tiszta enantiomereket eddig csak egy esetben tudtak előállítani.

α-aminofoszfonsav α-aminofoszfinsav

*

R¹ P HO

NH2 O

R²

*

HO P HO

NH2 O

R²

1. ábra Munkám célja az aminofoszfinsavak enantiomertiszta formában történő előállítása volt.

Az aminofoszfinátok előállításához a H-foszfinátok addícióját választottam akirális és királis iminekre (Kabachnik-Field reakció), katalizátor alkalmazása nélkül, majd ebből a védőcsoportok eltávolításával jutottam az α-aminofoszfinsavakhoz.

2. Eredmények

2.1 Az aminofoszfinátok prekurzorai a 1 H-foszfinátok, ezért először ezek előállítására dolgoztam ki egy általánosan alkalmazható módszert az irodalomban található szintézisút módosításával (1. egyenlet).

56-85 % tisztaság > 95 %

R¹: Et, Pr, iPr, Bu, Ph max. 50 ⁰C

EtO P

EtO R¹ + MgBr(OEt) 50 ⁰C, 3h

THF THF

Mg + R¹-Br R¹-MgBr (EtO)P,

3

EtO P

EtO R¹ P

R¹

O H H EtO

H O2

1

1. egyenlet

2.2 Munkám további részében 3 α-aminofoszfinátokat állítottam elő, 1 H-foszfinátok addíciójával 2 akirális iminekre oldószermentes közegben, mely során vizsgáltam a reakció diasztereoszelektivitását (2. egyenlet).

+ R

EtO P O

H CH N

Y"

Y'

( )_n

R: Et, Pr, iPr, Bu

∆: 50-70 ⁰C reakcióidõ: 3-8 h n: 0-1

Y': H, 2-Cl, 4-Cl Y": H, 2-NO2

in situ

∆ ( )_n Y"

R P EtO

O NH

Y'

*

1 2 *

3 40-95 % de.: 5-30

2. egyenlet Az addíció során két új kiralitás centrum alakul ki, P és C kiralitás. ³¹P-NMR segítségével mérsékelt diasztereoszelektivitást állapítottam meg. A legjobb diasztereomerfelesleget orto-helyzetű szubsztituenst tartalmazó 12 származéknál tapasztaltam.

Továbbá megállapítottam, hogy nem kell katalizátor vagy só alkalmazása ahhoz, hogy a reakció diasztereoszelektív legyen és enyhén befolyásolható oldószer változtatásával.

2.3 Munkám további célja α-aminofoszfinátok és α-aminofoszfinsavak sztereoszelektív előállítása volt, ehhez olyan enantiomertiszta iminből indultam ki, amely jó királis indukciót okoz, valamint egyszerűen lebontható.

Az optikailag aktív 5 imineket feniletilaminból, fenilglicinol-metiléterből és fenilglicinol-benziléterből állítottam elő, majd reagáltattam 1 fenil- és propil-H- foszfináttal, termikus körülmények között, katalizátor alkalmazása nélkül (3. egyenlet), mely jó termeléssel eredményezte a 6 α-aminofoszfinátokat.

5 R¹ +

P EtO

O H 1

* R²

H N

R³

*

* *

R¹ P EtO

NH O

R² R³ toluol, 70 ⁰C

R¹: Ph, Pr, R²: Ph, szubszt. Ph, C₆H₁₁, CH₂CH(CH₃)₂, R³: Me, CH₂OMe, CH₂OBz (20)-50-80 % 6

3. egyenlet

2.4 A 6 α-aminofoszfinátok védőcsoportjainak eltávolítását deetilezéssel és hidrogénezéssel végeztem el, a deetilezést R³=Me szubsztituenst tartalmazó származékoknál sósavval, míg R³=CH2OMe és CH2OBz esetében jégecetes hidrogén- bromiddal szobahőmérsékleten; a katalitikus hidrogénezést nyomás alatt, metanolban, 5-6 óra alatt (4. egyenlet).

Hidrolízis: R³=Me: cc. HCl, reflux, 8 h; R³=CH2OMe, CH2OBz: jégecetes HBr, 1 nap, 25 ⁰C (30)-70-85 %

de.: (30)-70-100

*

* *

R¹ P EtO

NH O

R² R³

6 7

hidrolízis

30-55%

ee.: (30)-70-100 8 Pd/C, H2, 10 bar

MeOH, 25 ⁰C *

R¹ P HO

NH2

O

R²

* *

R¹ P HO

NH O

R² R³

4. egyenlet Az optikailag aktív 8 α-aminofoszfinsavak enantiomerfeleslegeit (30)-70-100 % között állapítottam meg. Vizsgáltam az imin felépítésében alkalmazott aldehid (R²), a királis segédcsoport részét képező szubsztituens (R³) és a H-foszfinát foszforatomhoz kapcsolódó R¹ csoport hatását a diasztereoszelektivitásra. A legjobb eredményeket szubsztituálatlan R¹=Ph szubsztituens esetén értem el (ee.: 100 %), de az orto- szubsztituált fenilcsoportok esetében is 70 % felett volt az enantiomerfelesleg. Alifás R² csoportok esetén már jelentősen kisebb enantiomerfelesleget tapasztaltam (ee.:∼50- 60 %). Az R³ csoportok hatását tekintve, a legjobb eredményeket R³: Me esetén értem el, míg az R¹: Ph szubsztituens szintén magasabb diasztereoszelektivitást eredményezett, mint R¹: Pr.

Irodalmi analógia alapján megállapítottam a 8 α-aminofoszfinsavak abszolút konfigurációját is. Az általam előállított 8 vegyületek R konfigurációjúként voltak azonosíthatók, így mindhárom (S)-királis reagens az R-konfigurációt indukálta az α- szénatomon.

2.5 Analitikai módszert dolgoztam ki a reakció enantioszelektivitásának mérésére, felhasználva az addícióban kapott reakcióelegy ³¹P-NMR spektrumában mért 6 származék négy diasztereomerjének megfelelő négy jelet, valamint az etilcsoport eltávolítása után mért 7 származék két diasztereomerjének megfelelő két jelet. Az összehasonlítás során megállapítottam, hogy a hidrolízis és a hidrogénezés során nem

történt racemizáció, vagyis a kiindulási 6 aminofoszfinát három aszimmetria centrumából kettőt eltávolítva sikerült optikailag aktív 8 aminofoszfinsavat előállítani.

A módszert alkalmazva azt is megállapítottam, hogy a foszforatomon kialakuló enantioszelektivitás is számítható. Arra következtettem, hogy a beépített királis molekularésznek a foszforatomra kevés a hatása, az imin addícióban a királis indukció főleg az α-szénatomon jelentkezik.

2.6 További összefüggéseket állapítottam meg a fenti számítást alkalmazva (2. ábra).

Az oszlopdiagrammon a reakcióelegyben mért diasztereomerarányból számolt enantiomerfelesleg van feltüntetve (az α-szénatomra nézve) a szubsztituensek függvényében.

Azt tapasztaltam, hogy az oxigén tartalmú királis segédanyagok kisebb királis indukciót okoznak az α-szénen, mint a feniletilamin, mind fenil-, mind propil-H- foszfinát alkalmazásakor. A 2. ábra azt is mutatja, hogy az addíció során a diasztereoszelektivitás kialakulásában nemcsak a királis segédanyag, hanem a H- foszfinát szubsztituense is szerepet játszik.

Az enantiomerfelesleg összehasonlítása a szubsztituensek függvényében

R²: C6H11

R²: CH2CH(CH3)2

R²: 3-OMe-Ph R²: Ph

*

* *

R¹ P EtO

NH O

R² R³

R¹: Ph, R³: Me R¹: Pr, R³: CH2OMe R¹: Pr, R³: Me

R¹: Ph, R³: CH2OMe

R¹: Ph, R³: CH2OBz 0

20 40 60 80 100

ee

2. ábra

2.7 Megkíséreltem a H-foszfinát addíciót optikailag aktív p-toluol-szulfinsavamidokból készült iminek esetére is kiterjeszteni (5. egyenlet). A várt diasztereoszelektivitás helyett azt tapasztaltam, hogy 10 α-aminofoszfinát mellett 11 α-aminofoszfinsav- észter, 14 fenil-foszfonsav monoészter, 13 tiofoszfonsavészter, és 12 foszfonil-p- tolilszulfoxid is keletkezett. Az R: izobutil és ciklohexil esetében nem keletkezett a várt α-aminofoszfinát, csak 13 és 14 vegyületek. Ezeknek a termékeknek és melléktermékeknek a keletkezésére egy reakciómechanizmust is valószínűsítettem.

Azokban az esetekben, amikor sikerült 10 α-aminofoszfinátot előállítani, megállapítottam a négy diasztereomer arányát, majd elvégeztem a termékek hidrolízisét, mellyel 8 α-aminofoszfinsavat kaptam 20-40 %-os enantiomerfelesleggel.

1 9

Ph P EtO

O H +

toluol, 70 ⁰C

..

R H N S O p-Tol

10 11 12

Ph P EtO

O

+ OH

+

13 14

+ ^S +

Tol-p Ph

P EtO

O

O

S Tol-p Ph

P EtO

O

*

*

Ph P EtO

NH2

O

..

*

* _S

Tol-p

O Ph

P EtO

NH O

R

5. egyenlet 2.8 A termikus reakció mellett mikrohullámú gerjesztést is vizsgáltam az addíció során.

Azt tapasztaltam 16 (S)-feniletilamin, 15 aldehid és 1 fenil-H-foszfinát reakciójában, hogy nem csak a kívánt 6 α-aminofoszfinát, hanem 18 α-hidroxi-foszfinát és 17 triszubsztituált amin is képződik szilárd hordozó felületén (6. egyenlet).

Alumínium-oxid és kálium-fluorid felületén a reakcióidő növekedésével nőtt a 17 melléktermék aránya, és magasabb teljesítményen csökkent a diasztereoszelektivitás is.

Ph P EtO

O

H + RCHO +

Ph Me

NH2 (S)

+ Ph HO P

O

R

N Ph

Me Et

* (S)

Ph EtO P

O

R

* OH

* 1

6 17

18 MW

1-4 min

Ph EtO P

O

R

NH Ph

Me (S)

*

*

R: Ph, 3-OMe-Ph, CH₂CH(CH₃)₂ szilárd felület: Al2O3, KF, CsF, K2CO3

15

16

+

6. egyenlet Cézium-fluorid jelenléte mellett az aminofoszfinát négy diasztereomerje közel azonos mennyiségben keletkezett. Kálium-karbonátot alkalmazva szilárd felületként, csak a 17 vegyület keletkezett magas konverzióval. Alifás aldehid esetében nem keletkezett ez a melléktermék.

Meghatároztam az α-szénen bekövetkezett királis indukció nagyságát, alumínium-oxid felületén előállított 6 aminofoszfinátok deetilezése után. Így 60-80 %-os diasztereomerfelesleggel jutottam az N-védett aminofoszfinsavakhoz, vagyis a reakció termikus gyorsítása csak kevéssé rontja a diasztereoszelektivitást.

2.8 Optikailag aktív 19 p-toluol-szulfinamidból végezve a háromkomponensű Kabachnik-Field reakciót mikrohullámú gerjesztéssel, mind aromás, mind alifás 15 aldehidből képződtek a megfelelő α-aminofoszfinátok, valamint a korábban tapasztalt mellékreakció is visszaszorult (7. egyenlet).

A kívánt 10 α-aminofoszfinátok kálium-karbonát felületén keletkeztek a legjobb konverzióval, számos modellnél a lehetséges diasztereomerekből csak kettő képződött, vagyis a p-toluol-szulfinamid kitűnő királis indukciót okozott. A védőcsoportok eltávolítása után csak kis/közepes enantiomeraránnyal sikerült izolálnom a 8 α- aminofoszfinsavakat.

1 19 Ph

P EtO

O H +

MW

235 W szilárd 4 perc felület

..

NH2

S O p-Tol

10

Ph P EtO

O

+ OH

+

13 14

S Tol-p Ph

P EtO

O

..

*

* _S

Tol-p

O Ph

P EtO

NH O

R

+ R-CHO

*

* Ph

P EtO

OH O

R 11 +

15

R: Ph, 2-Cl-Ph, 3-OMe-Ph, CH2CH(CH3)2, c-C6H11; szilárd felület: Al2O3, KF, K2CO3

7. egyenlet

Ez alapján valószínűsítettem, hogy ellentétben az oldószeres közegben végrehajtott reakciókkal, mikrohullámmal gerjesztett reakcióban a foszforatomon is jelentkezik a királis indukció hatása, amely a védőcsoportok eltávolítása után elvész.

Az értekezés témakörével kapcsolatos közlemények, előadások

Publikációk

1. Szabó, A.; Petneházy, I.; Jászay, M. Zs.; Tőke, L. Heteroatom Chemistry 2003, 14, 235.

2. Petneházy, I.; Jászay, M. Zs.; Szabó, A.; Everaert, K. Synt. Com. 2003, 33, 1665.

3. Szabó, A.; Jászay, Zs.; Tőke, L.; Hegedűs, L.; Petneházy, I. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4603.

4. Szabó, A.; Jászay, M. Zs.; Tőke, L.; Petneházy, I. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1991.

5. Szabó, A.; Petneházy, I.; Jászay, Zs.; Tőke, L. Per. Pol. Chem. Eng. 2003, 47/1, 85.

Konferenciák

1. α-Amino-foszfinátok szintézise, Szabó, A.; Petneházy I.; Jászay, M. Zs.; Tőke, L.

Vegyészkonferencia, 2001.,Hajdúszoboszló.

2. α-Aminofoszfinsavak és származékaik, Szabó, A.; Petneházy, I.; Jászay, M. Zs.;

Tőke, L. XXV. Kémiai Előadói Napok, 2002., Szeged.

3. α-Amino-foszfinsavak szintézise, Szabó, A.; Petneházy, I.; Jászay, M. Zs. VIII.

Nemzetközi Vegyészkonferencia, 2002., Kolozsvár.

4. α-Amino-foszfinsavak enantioszelektív szintézise, Szabó, A.; Petneházy, I.; Jászay, M. Zs.; Tőke, L. Vegyészkonferencia, 2003., Hajdúszoboszló.

5. α-Aminofoszfinsavak enantioszelektív szintézise, Szabó, A.; Petneházy, I.; Jászay, M. Zs.; Tőke L. IX. Nemzetközi Vegyészkonferencia, 2003., Kolozsvár.

6. Optikailag aktív α-amino-foszfonsav származékok előállítása királis indukcióval, Nagy, É.; Petneházy, I.; Jászay, Zs.; Szabó, A. IX. Nemzetközi Vegyészkonferencia, 2003., Kolozsvár.

7. α-Aminofoszfinsavak enantioszelektív szintézise, Szabó, A.; Petneházy, I.; Jászay, M. Zs.; Tőke, L. Doktoráns Konferencia, BME, 2003., Budapest.

8. Enantioselective synthesis of α-aminophosphinates, Petneházy, I.; Szabó, A.; Jászay, M. Zs.; Tőke, L. 16. ICPC, 2004., Burmingham.