Az MRI helye a sclerosis multiplex kezelés
hatékonyságának megítélésében I. : mérési markerek
Kincses Zsigmond Tamás1, Tóth Eszter1, Bencsik Krisztina1, Vécsei László1
1Szegedi Tudományegyetem, Neurológiai Klinika, 6725-Szeged, Semmelweis u. 6.
Kapcsolattartásban illetékes szerző:
Prof., Dr. Vécsei László Tanszékvezető egyetemi tanár Szegedi Tudományegyetem,
Szent-Györgyi Albert Klinikai Centrum, Neurológiai Klinika,
6725-Szeged, Semmelweis u. 6.
Tel: +36(62)545 351, 545 348 Fax: +36(62)545 597
e-mail: vecsei.laszlo@med.u-szeged.hu
http://www.szote.u-szeged.hu/medcentrum/neur/
Absztrakt
Az MRI szerepe a sclerosis multiplex diagnosztikájában kiemelt jelentőségű. Az újabb és újabb kezelési lehetőségek a terápia hatékonyságának monitorizálását is szükségessé teszik. A klinikai tünetek (relapszusok és az állapot progressziója) mellett a különböző MRI paraméterek is szerepet kapnak a betegségaktivitás mérésében. Ebben a közleményben a nemzetközi ajánlások alapján összefoglaljuk azokat az MRI markereket, melyek előre tudják jelezni a hosszútávú a rokkantságot.
Bevezetés
A Mágneses Rezonancia képalkotás (MRI) az 1983-ban publikált Poser irányelvek (Poser, Paty et al. 1983) óta sclerosis multiplex (SM) diagnosztikájának egyik központi eleme. A betegség térbeli és időbeli disszeminációjának MR kritériumait több soronkövetkező irányelv és annak módosítása jelölte ki az évek alatt (McDonald, Compston et al. 2001, Poser 2006, Polman, Reingold et al. 2011). A legutóbbi javaslatot a MAGNIMS csoport fogalmazta meg 2016-ban (Filippi, Rocca et al. 2016) (1. Táblázat).
Bár a terápia hatékonyságának megítélésében és a potenciális mellékhatások/szövődmények monitorizálásában az MRI markerek a klinikai vizsgálatokban már régóta fontos szerepet kapnak, a klinikai gyakorlatban csak az elmúlt években kezdtek megjelenni. Elismert panelek és szervezetek iránymutatásai a témában csak a közelmúltban jelentek meg.
Térbeli disszemináció
Lézió legalább két területen az alábbi ötből1,2: o Legalább három periventricularis lézió o Legalább egy infratentoriális lézió o Legalább egy spinális lézió
o Legalább egy n. opticus lézió (klinikai tünet, VEP, OCT vagy MRI) o Legalább egy juxtacorticalis lézió
1Szimptomatikus léziók az agytörzs, a gerincvelő vagy az opticus területén nincsenek kizárva
2Juxtacorticalis: A cortex alatti fehérálományt, vagy a cortexet érintő lézió
Időbeli disszemináció
Egy új T2 vagy Gd halmozó lézió megjelenése a tesztőleges időpontban elkészített kontroll MRI-n.
Szimultán megjelenése halmozó és nem halmozó lézióknak tetszőleges időpontban3.
3Nem kell, hogy aszimptomatikus legyen.
1. táblázat A 2016-os MAGNIMS MR kritériumok.
A terápia hatékonyságát mérő markerek
Rokkantsági skála
SM-ben a terápiás cél a hosszútávú rokkantság kialakulásának megakadályozása/lassítása. A klinikai vizsgálatokban és a klinikai gyakorlatban a leggyakrabban használt skála az Kiterjesztett Rokkantsági Állapot Skála (Expanded Disability Status Scale (EDSS)). A probléma azonban az, hogy a rokkantság előrehaladása érdemben csak hosszútávon, 6-12 hónap vagy annál jóval hosszabb időtávlatban értékelhető jól. További probléma az EDSS-el, hogy nem lineáris, főleg az alacsony pontok esetén elég szubjektív és rossz a megismételhetősége (Amato, Fratiglioni et al. 1988, Francis, Bain et al. 1991).
Relapszus ráta
A betegség biológiai aktivitásának másik klinikai jele, melyet a klinikai vizsgálatokban és a gyakorlatban is használunk, a relapszus ráta. Ez a mérték nem csak a viszonylag nagy objektivitása miatt elfogadott, de általában a relapszusok száma elég nagy ahhoz, hogy klinikai vizsgálatokban (és a klinikai gyakorlatban is) a statisztikai ereje elég robusztus legyen. A relapsusok gyakoriságával viszont az a gond, hogy a hosszútávú rokkantság kialakulásával való kapcsolata meglehetősen kérdéses (Amato, Ponziani et al. 1999, Confavreux, Vukusic et al.
2000).
Léziók
Fokális léziók
A fokális léziók, melyek a legszembeötlőbb elváltozások SM-ben, az MRI-n megfelelnek a szövettani vizsgálatokkal azonosítható demyelinizációs lézióknak (Hart, Bauer et al. 1998). A T2 súlyozott felvételeken látható hyperintenzív léziókban a gyulladás, ödéma, demyelinizáció degeneratív elváltozások, illetve regeneratív remyelinizációs folyamatok időben dinamikus változásai figyelhetők meg (Meier and Guttmann 2006). Ennek megfelelően a lézió mérete és intenzitása időben változik, de általában permanens fokális intenzitásemelkedés figyelhető meg, mely a T2 léziókat a betegség aktivitásának követésére kiválóan alkalmassá teszi. Bár a betegség aktivitását kiválóan méri, ez a mérték mégsem tökéletes, mert a T2 lézió össztérfogat, illetve lokalizáció csupán gyenge korrelációt mutat a betegek klinikai tüneteivel, a rokkantság fokával (kliniko-radiológiai paradoxon)(Barkhof 1999, Kincses, Ropele et al.
2011).
Kontraszthalmozó léziók
A fokális léziók egy másik fajtája halmozza a kontrasztanyagot. A halmozás akkor jön létre, ha a sérült vér-agy-gáton keresztül a paramagnetikus kontrasztanyag kilép az érpályából.
Szövettani vizsgálatok is kimutatták, hogy kontrasztanyag halmozás látható a korai demyelinizációs léziókban (Hart, Bauer et al. 1998). A kontrasztot halmozó léziók száma jól jelzi a betegség várható aktivitását relapsus szám tekintetében, de az EDSS progresszióval csak igen gyenge összefüggést mutat (Kappos, Moeri et al. 1999). A másik probléma, hogy egy lézió átlagosan 2-3 hétig halmoz (Cotton, Weiner et al. 2003), így viszonylag kicsi az esélye, hogy tünetmentes betegben éppen a halmozás időpontjában történjen az MRI mérés.
Black-hole
A halmozó léziók jelentős részében megjelenik a T1 súlyozott felvételeken a hypointenzitás, de a léziók egy részében ez irreverzibilis változásként marad meg („black-hole”) (van Waesberghe, van Walderveen et al. 1998). Szövettani vizsgálatok megmutatták, hogy a súlyos demyelinizáció mellett ezekben a léziókban axonveszteség is megjelenik (van Walderveen, Kamphorst et al. 1998). A perzisztens T1 hypointens léziók korrelációja a klinikai állapottal bizonytalan, a témában több ellentmondó közlemény jelent meg (áttekintő közleményért lásd: (Sahraian, Radue et al. 2010))
Kortikális léziók
A szürkeállományban hasonló, de sok tekintetben eltérő pathológiai folyamatok zajlanak le, mint a fehérállományban. A demyelinizáció talán még kifejezettebb, mint a fehérállományban (Gilmore, Donaldson et al. 2009) és a szövettani vizsgálatokon megjelenő léziók több csoportba oszthatók elhelyezkedésüknek és feltételezhető kialakulási mechanizmusuknak megfelelően (Lassmann 2008). Modern MRI szekvenciákkal, mint a „double inversion recovery” ezek a kortikális léziók azonosíthatók, bár a szövettanilag meghatározható léziók csak kis része láttatható MRI-vel és az értékelők közötti variabilitás is igen nagy a jelenlegi módszerekkel (Geurts, Roosendaal et al. 2011, Seewann, Kooi et al. 2012). Feltételezhetően az ultramagas térerő a kortikális léziók biztosabb azonosítását teszi lehetővé (Geurts, Roosendaal et al. 2011) és az így azonosított léziók a rokkantság fokával is jól korrelálnak.
Atrófia
Az MRI felvételeken nem csak a léziók azonosíthatók, de az is jól látható, hogy a betegeknek jelentős atrófiája alakul ki. A modern analízisek segítségével ez az atrófia már viszonylag rövid távon is nagy biztonsággal mérhető (Smith, Zhang et al. 2002, De Stefano, Battaglini et al.
2007). Az utóbbi évek vizsgálati eredményeként meg lehet határozni egy éves atrófia hányad
küszöbértéket is, mely nagy specificitással elkülöníti a betegeket az egészségesektől (De Stefano, Stromillo et al. 2016). Közleményükben a szerzők a javarészt interferon kezelésben részesülő betegek és az egészségesek csoportját 0.4%-os éves atrófiarátával tudták 80%-os specificitással elkülöníteni. Az így meghatározott küszöbéréket építették be a betegségaktivitás mentesség koncepciójába is (No Evidence of Disease Activity – 4, NEDA- 4)(Kappos, De Stefano et al. 2016). Fontos, hogy az így meghatározott atrófia mértéke keresztmetszeti és longitudinális vizsgálatokban is jól korrelál a rokkantság fokával (Fisher, Rudick et al. 2002, De Stefano, Matthews et al. 2003, Kincses, Toth et al. 2014). A módszer klinikai gyakorlatban való elterjedését jelenleg hátráltatja, hogy mind az MRI paramétereket, mind a beteg élettani paramétereit tekintve standardizált mérésekre van szükség, valamint hogy a kiértékelés nagy számításigényű és tapasztalt neuroimaging szakembereket kíván.
Gerincvelő
Az atrófia nem csak az agyban, hanem a gerincvelőben is meghatározható. Ezen kívül, az elmúlt évek vizsgálatai megmutatták, hogy a koponya MRI-n látható felső cervicalis gerincvelő átmérője megbízhatóan mérhető (Lukas, Knol et al. 2015, Liu, Lukas et al. 2016). Több tanulmány is alátámasztotta, hogy a gerincvelői atrófia és a rokkantság foka között erős összefüggés van (Losseff, Webb et al. 1996, Bonati, Fisniku et al. 2011, Lukas, Knol et al. 2015) és a hosszútávú rokkantság kialakulásában a gerincvelői atrófia jobb prediktív értékű, mint az agyi T2 léziók vagy az agyi atrófia (Brownlee, Altmann et al. 2016). A therápia hatékonyságának méréséről még nem áll rendelkezésünkre adat a gerincvelői atrófiát illetően (Dupuy, Khalid et al. 2016, Singhal, Tauhid et al. 2016).
Konklúzió
Az MR vizsgálatoknak nem csak az SM diagnózisának felállításában van kiemelkedő szerepe, de a betegség utánkövetésében és a terápia hatékonyságának megítélésében is fontos helye van. Összefoglalónkban számos olyan MRI markert soroltunk fel, melyek mind a hosszútávú rokkantsági fok kialakulása, mind a betegségaktivitás tekintetében prediktív markerként használhatóak. Esedékes tehát, hogy a nemzetközi irányelveket áttekintve kidolgozzunk egy, a hazai körülmények között megvalósítható MRI vizsgálati protokollt.
Köszönetnyilvánítás
Munkánkat a "Szegedi Tudományegyetem és a Magyar Tudományos Akadémia Idegtudományi Kutatócsoportja", és a Nemzeti Agykutatási Program (Grant No. KTIA_13_NAP- A-II/20.) és az EFOP 3.6.1-16-2016-00008 grant támogatta. Dr. Szabót a Magyar Tudományos Akadémia Bolyai Ösztöndíj Programja támogatta.
Referenciák
Amato, M. P., L. Fratiglioni, C. Groppi, G. Siracusa and L. Amaducci (1988). "Interrater reliability in assessing functional systems and disability on the Kurtzke scale in multiple sclerosis." Arch Neurol 45(7): 746-748.
Amato, M. P., G. Ponziani, M. L. Bartolozzi and G. Siracusa (1999). "A prospective study on the natural history of multiple sclerosis: clues to the conduct and interpretation of clinical trials."
J Neurol Sci 168(2): 96-106.
Barkhof, F. (1999). "MRI in multiple sclerosis: correlation with expanded disability status scale (EDSS)." Mult Scler 5(4): 283-286.
Bonati, U., L. K. Fisniku, D. R. Altmann, M. C. Yiannakas, J. Furby, A. J. Thompson, D. H. Miller and D. T. Chard (2011). "Cervical cord and brain grey matter atrophy independently associate with long-term MS disability." J Neurol Neurosurg Psychiatry 82(4): 471-472.
Brownlee, W. J., D. R. Altmann, P. Alves Da Mota, J. K. Swanton, K. A. Miszkiel, C. G. Wheeler- Kingshott, O. Ciccarelli and D. H. Miller (2016). "Association of asymptomatic spinal cord lesions and atrophy with disability 5 years after a clinically isolated syndrome." Mult Scler.
Confavreux, C., S. Vukusic, T. Moreau and P. Adeleine (2000). "Relapses and progression of disability in multiple sclerosis." N Engl J Med 343(20): 1430-1438.
Cotton, F., H. L. Weiner, F. A. Jolesz and C. R. Guttmann (2003). "MRI contrast uptake in new lesions in relapsing-remitting MS followed at weekly intervals." Neurology 60(4): 640-646.
De Stefano, N., M. Battaglini and S. M. Smith (2007). "Measuring brain atrophy in multiple sclerosis." J Neuroimaging 17 Suppl 1: 10S-15S.
De Stefano, N., P. M. Matthews, M. Filippi, F. Agosta, M. De Luca, M. L. Bartolozzi, L. Guidi, A.
Ghezzi, E. Montanari, A. Cifelli, A. Federico and S. M. Smith (2003). "Evidence of early cortical atrophy in MS: relevance to white matter changes and disability." Neurology 60(7): 1157- 1162.
De Stefano, N., M. L. Stromillo, A. Giorgio, M. L. Bartolozzi, M. Battaglini, M. Baldini, E.
Portaccio, M. P. Amato and M. P. Sormani (2016). "Establishing pathological cut-offs of brain atrophy rates in multiple sclerosis." J Neurol Neurosurg Psychiatry 87(1): 93-99.
Dupuy, S. L., F. Khalid, B. C. Healy, S. Bakshi, M. Neema, S. Tauhid and R. Bakshi (2016). "The effect of intramuscular interferon beta-1a on spinal cord volume in relapsing-remitting multiple sclerosis." BMC Med Imaging 16(1): 56.
Filippi, M., M. A. Rocca, O. Ciccarelli, N. De Stefano, N. Evangelou, L. Kappos, A. Rovira, J.
Sastre-Garriga, M. Tintore, J. L. Frederiksen, C. Gasperini, J. Palace, D. S. Reich, B. Banwell, X.
Montalban, F. Barkhof and M. S. Group (2016). "MRI criteria for the diagnosis of multiple sclerosis: MAGNIMS consensus guidelines." Lancet Neurol 15(3): 292-303.
Fisher, E., R. A. Rudick, J. H. Simon, G. Cutter, M. Baier, J. C. Lee, D. Miller, B. Weinstock- Guttman, M. K. Mass, D. S. Dougherty and N. A. Simonian (2002). "Eight-year follow-up study of brain atrophy in patients with MS." Neurology 59(9): 1412-1420.
Francis, D. A., P. Bain, A. V. Swan and R. A. Hughes (1991). "An assessment of disability rating scales used in multiple sclerosis." Arch Neurol 48(3): 299-301.
Geurts, J. J., S. D. Roosendaal, M. Calabrese, O. Ciccarelli, F. Agosta, D. T. Chard, A. Gass, E.
Huerga, B. Moraal, D. Pareto, M. A. Rocca, M. P. Wattjes, T. A. Yousry, B. M. Uitdehaag and F.
Barkhof (2011). "Consensus recommendations for MS cortical lesion scoring using double inversion recovery MRI." Neurology 76(5): 418-424.
Gilmore, C. P., I. Donaldson, L. Bo, T. Owens, J. Lowe and N. Evangelou (2009). "Regional variations in the extent and pattern of grey matter demyelination in multiple sclerosis: a comparison between the cerebral cortex, cerebellar cortex, deep grey matter nuclei and the spinal cord." J Neurol Neurosurg Psychiatry 80(2): 182-187.
Hart, B. A., J. Bauer, H. J. Muller, B. Melchers, K. Nicolay, H. Brok, R. E. Bontrop, H. Lassmann and L. Massacesi (1998). "Histopathological characterization of magnetic resonance imaging- detectable brain white matter lesions in a primate model of multiple sclerosis: a correlative study in the experimental autoimmune encephalomyelitis model in common marmosets (Callithrix jacchus)." Am J Pathol 153(2): 649-663.
Kappos, L., N. De Stefano, M. S. Freedman, B. A. Cree, E. W. Radue, T. Sprenger, M. P. Sormani, T. Smith, D. A. Haring, D. Piani Meier and D. Tomic (2016). "Inclusion of brain volume loss in a revised measure of 'no evidence of disease activity' (NEDA-4) in relapsing-remitting multiple sclerosis." Mult Scler 22(10): 1297-1305.
Kappos, L., D. Moeri, E. W. Radue, A. Schoetzau, K. Schweikert, F. Barkhof, D. Miller, C. R.
Guttmann, H. L. Weiner, C. Gasperini and M. Filippi (1999). "Predictive value of gadolinium- enhanced magnetic resonance imaging for relapse rate and changes in disability or impairment in multiple sclerosis: a meta-analysis. Gadolinium MRI Meta-analysis Group."
Lancet 353(9157): 964-969.
Kincses, Z. T., S. Ropele, M. Jenkinson, M. Khalil, K. Petrovic, M. Loitfelder, C. Langkammer, E.
Aspeck, M. Wallner-Blazek, S. Fuchs, M. Jehna, R. Schmidt, L. Vecsei, F. Fazekas and C. Enzinger (2011). "Lesion probability mapping to explain clinical deficits and cognitive performance in multiple sclerosis." Mult Scler 17(6): 681-689.
Kincses, Z. T., E. Toth, N. Banko, D. Vereb, N. Szabo, G. Csete, P. Farago, A. Kiraly, K. Bencsik and L. Vecsei (2014). "Grey matter atrophy in patients suffering from multiple sclerosis."
Ideggyogy Sz 67(9-10): 293-300.
Lassmann, H. (2008). "The pathologic substrate of magnetic resonance alterations in multiple sclerosis." Neuroimaging Clin N Am 18(4): 563-576, ix.
Liu, Y., C. Lukas, M. D. Steenwijk, M. Daams, A. Versteeg, Y. Duan, K. Li, F. Weiler, H. K. Hahn, M. P. Wattjes, F. Barkhof and H. Vrenken (2016). "Multicenter Validation of Mean Upper Cervical Cord Area Measurements from Head 3D T1-Weighted MR Imaging in Patients with Multiple Sclerosis." AJNR Am J Neuroradiol 37(4): 749-754.
Losseff, N. A., S. L. Webb, J. I. O'Riordan, R. Page, L. Wang, G. J. Barker, P. S. Tofts, W. I.
McDonald, D. H. Miller and A. J. Thompson (1996). "Spinal cord atrophy and disability in multiple sclerosis. A new reproducible and sensitive MRI method with potential to monitor disease progression." Brain 119 ( Pt 3): 701-708.
Lukas, C., D. L. Knol, M. H. Sombekke, B. Bellenberg, H. K. Hahn, V. Popescu, K. Weier, E. W.
Radue, A. Gass, L. Kappos, Y. Naegelin, B. M. Uitdehaag, J. J. Geurts, F. Barkhof and H. Vrenken (2015). "Cervical spinal cord volume loss is related to clinical disability progression in multiple sclerosis." J Neurol Neurosurg Psychiatry 86(4): 410-418.
McDonald, W. I., A. Compston, G. Edan, D. Goodkin, H. P. Hartung, F. D. Lublin, H. F.
McFarland, D. W. Paty, C. H. Polman, S. C. Reingold, M. Sandberg-Wollheim, W. Sibley, A.
Thompson, S. van den Noort, B. Y. Weinshenker and J. S. Wolinsky (2001). "Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis." Ann Neurol 50(1): 121-127.
Meier, D. S. and C. R. Guttmann (2006). "MRI time series modeling of MS lesion development."
Neuroimage 32(2): 531-537.
Polman, C. H., S. C. Reingold, B. Banwell, M. Clanet, J. A. Cohen, M. Filippi, K. Fujihara, E.
Havrdova, M. Hutchinson, L. Kappos, F. D. Lublin, X. Montalban, P. O'Connor, M. Sandberg- Wollheim, A. J. Thompson, E. Waubant, B. Weinshenker and J. S. Wolinsky (2011). "Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria." Ann Neurol 69(2): 292- 302.
Poser, C. M. (2006). "Revisions to the 2001 McDonald diagnostic criteria." Ann Neurol 59(4):
727-728.
Poser, C. M., D. W. Paty, L. Scheinberg, W. I. McDonald, F. A. Davis, G. C. Ebers, K. P. Johnson, W. A. Sibley, D. H. Silberberg and W. W. Tourtellotte (1983). "New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols." Ann Neurol 13(3): 227-231.
Sahraian, M. A., E. W. Radue, S. Haller and L. Kappos (2010). "Black holes in multiple sclerosis:
definition, evolution, and clinical correlations." Acta Neurol Scand 122(1): 1-8.
Seewann, A., E. J. Kooi, S. D. Roosendaal, P. J. Pouwels, M. P. Wattjes, P. van der Valk, F.
Barkhof, C. H. Polman and J. J. Geurts (2012). "Postmortem verification of MS cortical lesion detection with 3D DIR." Neurology 78(5): 302-308.
Singhal, T., S. Tauhid, S. Hurwitz, M. Neema and R. Bakshi (2016). "The Effect of Glatiramer Acetate on Spinal Cord Volume in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis." J Neuroimaging.
Smith, S. M., Y. Zhang, M. Jenkinson, J. Chen, P. M. Matthews, A. Federico and N. De Stefano (2002). "Accurate, robust, and automated longitudinal and cross-sectional brain change analysis." Neuroimage 17(1): 479-489.
van Waesberghe, J. H., M. A. van Walderveen, J. A. Castelijns, P. Scheltens, G. J. Lycklama a Nijeholt, C. H. Polman and F. Barkhof (1998). "Patterns of lesion development in multiple sclerosis: longitudinal observations with T1-weighted spin-echo and magnetization transfer MR." AJNR Am J Neuroradiol 19(4): 675-683.
van Walderveen, M. A., W. Kamphorst, P. Scheltens, J. H. van Waesberghe, R. Ravid, J. Valk, C.
H. Polman and F. Barkhof (1998). "Histopathologic correlate of hypointense lesions on T1- weighted spin-echo MRI in multiple sclerosis." Neurology 50(5): 1282-1288.
