Biokémiai oszcilláció

Az SZTE Kutat´oegyetemi Kiv´al´os´agi K¨ozpont tud´asb´azis´anak kisz´eles´ıt´ese

´es hossz´u t´av´u szakmai fenntarthat´os´ag´anak megalapoz´asa a kiv´al´o tudom´anyos ut´anp´otl´as biztos´ıt´as´aval

Biok´ emiai oszcill´ aci´ o

Dr. Szalai Istv´ an

E¨ otv¨ os Lor´ and Koll´ egium K´ emia M˝ uhely

2013. 03. 19.

Komplex rendszerek

” Complexity Science is one of the most fascinating and unorthodox areas at the frontiers of science and

mathematics. To those with imagination, it offers new hope of understanding apparently intractable problems of huge importance to humanity. To its critics, its

aspirations exceed its achievements. However, when classical approaches to such problems fail – as they are doing, spectacularly, in global economics, to name one topical example – it only seems wise to consider alternatives.”

Ian Stewart

Komplex rendszerek

Gy¨ um¨ olcsl´ egy embri´ o fejl˝ od´ ese

http://www.nature.com/news/fruitfly-development-cell-by-cell-1.10769

Komplex rendszerek

Dr. Nils Lindstr¨ om: Vesesz¨ ovet fejl˝ od´ ese (2012 SMALL WORLD IN MOTION

COMPETITION)

Komplex rendszerek

M´ ehkol´ onia ¨ osszehangolt v´ edekez´ ese

Komplex rendszerek

Wikip´ edia

Visszacsatol´ as

A rendszer, dx _i /dt = f _i (x 1 , x 2 . . . x n ), ahol i = 1, . . . , n Jacobi

m´ atrix´ anak J = [a _ij ], ahol a _ij = ∂f _i /∂x _j elemeib˝ ol ¨ ossze´ all´ o

nem-nulla ´ ert´ ek˝ u k´ eszletet jelenti: a ij a jk a kl . . . a mi 6= 0.

Pozit´ıv visszacsatol´ as – bistabilit´ as

direkt autokatal´ızis a ii > 0

indirekt autokatal´ızis a _ij > 0, a _ji > 0 ´ıgy a _ij a _ji > 0 keresztinhib´ıci´ o a _ij < 0, a _ji < 0 ´ıgy a _ij a _ji > 0

Wikip´ edia

Negat´ıv visszacsatol´ as – oszcill´ aci´ o

autoinh´ıbici´ o a _ij > 0, a _ji < 0 ´ıgy a _ij a _ji < 0 t¨ obb komponens˝ u

negat´ıv visszacsatol´ as a _ij > 0, a _jk > 0, a _ki < 0 ´ıgy a _ij a _jk a _ki < 0

Biol´ ogiai (biok´ emiai) oszcill´ atorok

1. In vivo oszcill´ atorok

1.1 Term´ eszetes biol´ ogiai oszcill´ atorok: jellemz˝ oen kooperat´ıv vagy alloszteri´ as feh´ erj´ ek (enzimek) m˝ uk¨ od´ es´ en alapulnak.

1.2 El˝ ´ o rendszerekben m˝ uk¨ od˝ o, tervezetten el˝ o´ all´ıtott szintetikus oszcill´ atorok: a transzkripci´ o szab´ alyoz´ as´ ara ´ ep¨ ulnek, ennek p´ eld´ aja a periodikus feh´ erjetermel´ es genetikailag m´ odos´ıtott k´ olibakt´ eriumokban.

2. In vitro oszcill´ atorok

2.1 Term´ eszetes biol´ ogiai oszcill´ atorok in vitro m´ asolatai erre p´ elda szint´ en egy a transzkripci´ o szab´ alyoz´ as´ ara ´ ep¨ ul˝ o rendszer, a cianobakt´ erium cirk´ adi´ an oszcill´ ator´ anak laborat´ oriumi m´ asolata.

2.2 Szintetikus, tervezetten l´ etrehozott in vitro biok´ emiai

oszcill´ atorok, ide tartoznak a szintetikus transzkripci´ os

oszcill´ atorok, ´ es a peroxid´ az-oxid´ az oszcill´ ator is ide sorolhat´ o.

Enzimreakci´ ok

S + E ^k

f

− − *

) − −

k

ES −→ ^k

E + P

v = V max [S]

K m + [S]

V

= k

([E] + [ES]), K

= (k

+ k

)/k

Enzimreakci´ ok – kooperat´ıvit´ as

v = V _max [S] ⁿ

K H + [S] ⁿ

Alloszteri´ as enzimek

Wikip´ edia

Alloszteri´ as enzimek – MWC modell

T n

L // R n

oo

K

// R n X

oo

K

// . . .

oo ^K

// R n X n oo

R _n S

K

OO

R _n XS

K

OO

. . . R _n X _n S

K

OO

.. .

K

OO

.. .

K

OO

. .. .. .

K

OO

R _n S _n

K

OO

R _n XS _n

K

OO

. . . R _n X _n S _n

K

OO

Alloszteri´ as enzimek – MWC modell

v = V max φ φ = α(1 + α) ⁿ⁻¹ (1 + γ ) ⁿ

L + (1 + α) ⁿ (1 + γ ) ⁿ

(α = [S]/K _R ), γ = [X]/K _X , L = [T _n ]/[R _n ]

φ = bet¨ olt¨ ott k¨ ot˝ ohelyek sz´ ama/¨ osszes k¨ ot˝ ohelyek sz´ ama

A transzkripci´ o szab´ alyoz´ asa

d [mRNS ]

dt = v _{szint´ ezis} ([TF ] ₁ . . . [TF ] _i ) − v _{degrad´ aci´ o} aktiv´ ator: v szint´ ezis = V max [TF]

K

+[TF]

inhib´ıtor:v _{szint´ ezis} = V _{max K}

+[TF ¹ ]

Glikolitikus oszcill´ aci´ o

C ₆ H ₁₂ O ₆ + 2 ADP + 2 NAD ⁺ + 2 HPO ₄ ^{2 –} − − →

2 CH ₃ COCOOH + 2 ATP + 2 NADH + 2 H ⁺ + 2 H ₂ O

Glikolitikus oszcill´ aci´ o

A szab´ alyoz´ as egyik kulcsl´ ep´ ese:

F6P + ATP −−→ ^PFK F1,6BP + ADP

Goldbeter modell

k

−→ ATP ATP −−→ ^PFK ADP

ADP − ^k →

d α

dt = ν − σφ d γ

dt = qσφ − k _s γ

v = V

φ φ = α(1 + α)(1 + γ)

L + (1 + α)

(1 + γ)

α = [ATP]/K

, γ = [ADP]/K

, L = [ATP

]/[ATP

], ν = k

/K

,

σ = V

/K

, q = K

/K

Goldbeter modell

Gerjeszthet˝ os´ eg ν = 0.5 s ⁻¹

Goldbeter modell

Oszcill´ aci´ o ν = 10 s ⁻¹

Goldbeter modell

Stabil f´ okusz ν = 20 s ⁻¹

A Dictyostelium discoideum periodikus cAMP szint´ ezise

A Dictyostelium discoideum ´ eletciklusa (forr´ as: Wikip´ edia)

A Dictyostelium discoideum periodikus cAMP szint´ ezise

A Dictyostelium discoideum periodikus cAMP szint´ ezise

A cAMP ATP-b˝ ol keletkezik, a folyamatot az adenil´ at-cikl´ az (AC)

enzim kataliz´ alja:

A Dictyostelium discoideum periodikus cAMP szint´ ezise

d α

dt = ν − σφ, d β

dt = qσφ − k t β d γ

dt = k _t β h − kγ

φ = α(1 + α)(1 + γ)

L + (1 + α)

(1 + γ)

Az eukari´ ota sejtciklus dinamik´ aja (mitotikus oszcill´ ator)

Az eukari´ ota sejtciklus dinamik´ aja (mitotikus oszcill´ ator)

Egy egyszer˝ u modell l´ ep´ esei: a ciklin (C) szint´ ezise (v

) ´ es (ciklin-prote´ az independens) degrad´ aci´ oja (v

), a Cdk (M) ciklin ´ altali aktiv´ al´ ast (v

) ´ es inaktiv´ al´ as´ at (v

), az inakt´ıv form´ at M

jel¨ oli, ´ es ciklin-prote´ az (X) aktiv´ al´ ast (v

) ´ es inaktiv´ al´ as´ at (v

), az inakt´ıv form´ at X

jel¨ oli:

v

// C ^v

^//

~~| | + | |

M ^∗

v

// M

v

oo

+

B

B B B X ^∗

v

// X

v

oo

−

_

R´ eszletes modell: http://mpf.biol.vt.edu/research/

generic_model/main/pp/index.php

Az eukari´ ota sejtciklus dinamik´ aja (mitotikus oszcill´ ator)

dC

dt = v i − v d , dM

dt = v 1 − v 2

dX

dt = v 3 − v 4 v

= k

X C

K

+ C + k

C v

= V

C K

+ C

(1 − M) K

+ (1 − M) v

= V

M K

+ M v

= V

M (1 − X )

K

+ (1 − X ) v

= V

X

K

+ X

Az eukari´ ota sejtciklus dinamik´ aja (mitotikus oszcill´ ator)

Transzkripci´ os kapcsol´ ok

Legyen x az mRNS ´ es y a transzkripci´ os faktor, amely dimerk´ ent megk¨ ot˝ odve aktiv´ alja az mRNS szint´ ezis´ et

dx

dt = ky ²

K 1 + y ² − k _d x + k ₀ dy

dt = k 2 x − k 2d y

Transzkripci´ os kapcsol´ ok

Transzkripci´ os oszcill´ atorok

Elowitz ´ es Leibler (2000) k´ olibakt´ eriumokban fluoreszcens feh´ erj´ ek periodikus termel´ es´ et ´ erte el tervezett g´ enm´ odos´ıt´ assal. Ehhez h´ arom egym´ assal

¨

osszekapcsolt represszort (transzkripci´ os faktor) haszn´ altak fel: az els˝ o represszor (LacI) inhibe´ alja a m´ asodik (tetR) transzkripci´ oj´ at, amely viszont inhibitork´ ent hat a harmadikra (cI). A k¨ or bez´ ar´ as´ ahoz az is kell, hogy cI inhibe´ alja LacI expresszi´ oj´ at.

A Represszil´ ator modell sematikus ´ abr´ azol´ asa (forr´ as:Wikip´ edia).

Transzkripci´ os oszcill´ atorok

Represszil´ ator modell

dx _i

dt = α

1 + y _j ⁿ + α ₀ − x _i dy _i

dt = −β(y _i − x i )

i = (LacI, tetR, cI )

j = (cI , LacI , tetR)

Represszil´ ator modell

J´ arv´ anyos betegs´ egek terjed´ ese

B´ ar´ anyhiml˝ o, fert˝ oz¨ ott esetek sz´ am´ anak v´ altoz´ asa Magyarorsz´ agon. (Forr´ as:

Kecskem´ eti ´ Akos, Nemline´ aris jelens´ egek a j´ arv´ anyos betegs´ egek terjed´ es´ eben,

szakdolgozat Semmelweis Egyetem 2010)

SIR modell

S − → ^β I − → ^ν R

dS

dt = −βIS dI

dt = βIS − νI dR

dt = νI

SIR modell

Alap szaporod´ asi r´ ata

Betegs´ eg alap szaporod´ asi r´ ata Kanyar´ o 12-18

Szam´ ark¨ oh¨ og´ es 12-17 Difft´ eria 6-7

Himl˝ o 5-7

HIV 2-5

Spanyoln´ atha 2-3

A SIR modellben alap szaporod´ asi r´ ata (R 0 ) a k¨ ovetkez˝ ok´ eppen defini´ alhat´ o:

R 0 = β ν

ha R ₀ < 1 a betegs´ eg nem terjed el a popul´ aci´ oban, ellenkez˝ o

esetben kit¨ or a j´ arv´ any.

SIR modell

K´ esleltetett SIR modell

A j´ arv´ anyok periodikus visszat´ er´ es´ enek le´ır´ as´ ahoz tegy¨ uk fel, hogy a gy´ ogyultak immunit´ asa csak egy korl´ atozott id˝ ointervallumra (ω) terjed ki , azt´ an ´ ujra fog´ ekonny´ a v´ alnak.

S − → ^β I − → ^ν R −−→ ^ν,ω S

dS(t)

dt = −βI (t)S(t ) + νI (t − ω) dI (T )

dt = βI (T )S(T ) − ν I(t) dR

dt = νI (t) − νI(t − ω)

SIR modell