az Európai Unió új társadalmi kihívásainak
a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen
Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A JELÁTVITEL
FARMAKOLÓGIAI BEFOLYÁSOLÁSA
az Európai Unió új társadalmi kihívásainak
a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen
Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Berki Tímea és Boldizsár Ferenc
Jelátvitel
Potenciális célpontok a jelátviteli utakban
PIP
2PIP
3PIP
3PIP
2PI3K PDK AKT PTEN
Riboszóma fehérje rRNS
↑ Transzláció
S
M
G2 G1
↑ Sejtciklus
Cyclin D Ciklin D Ciklin A,E
Ciklin B GRB2
SOS RAS
RAF
MEK1/2
MAPK 1,2,3
GTP GDP
RAS
Specifikus gén termékek Receptor és nem-receptor
tirozin kinázok G-fehérje kapcsolt
receptorok
PLC PKC
AC PKA
G-fehérjék
ATF c-Jun c-Myc NF-IL6
Sejtmag
4-EBP p70S6 mTOR
B A
C
D
E
F
CDK4, 6 CDK2
CDK1
Az intervenció különböző szintjei I.
ATP
Fehérje
RNS DNS
Proteolízis
B A
C D
E
F
G
P
Szubsztrát
Az intervenció különböző szintjei II.
• Sejtfelszíni receptorok blokádja
• Jelátvitel gátlása (pl. kináz inhibitorok)
• A jelátvivő molekulák turnoverének befolyásolása
(pl. proteoszómális degradáció, siRNS)
A sejtfelszíni receptorok blokádja monoklonális antitesttel
Antitest Név Előállítás ideje Típus Célpont Alkalmazási terület
Adalimumab Humira 2002 Humán TNF-α jelátvitel gátlása Autoimmun betegségek
Bevacizumab Avastin 2004 Humanizált Vaszkuláris endotéliális növekedési faktor (VEGF)
Colorektális rák, makula degeneráció
Cetuximab Erbitux 2004 Kiméra Epidermális növekedési faktor
receptor Colorektális rákok, fej-nyak tumorok
Infliximab Remicade 1998 Kiméra TNF-α jelátvitel gátlása Autoimmun betegségek
Panitumumab Vectibix 2006 Humán Epidermális növekedési faktor
receptor Kolorektális rákok
Ranibizumab Lucentis 2006 Humanizált Vaszkuláris endotéliális
növekedési faktor-A (VEGFA) Makula degeneráció
Rituximab Rituxan 1997 Kiméra CD20 Non-Hodgkin limfóma
Tositumomab Bexxar 2003 Egér CD20 Non-Hodgkin limfóma
Trastuzumab Herceptin 1998 Humanizált ErbB2 Emlőrák
Klinikai fejlesztés alatt álló kináz gátlók
Célmolekula Gyógyszer Szerkezet Fejlesztés szintje
Növekedési-faktor receptor gátlók
EGFR
IMC-C225 cetuximab (Erbitux, Imclone) ABX-EGF (Abgenix)
EMD 72000 (Merck KgaA Darmstadt) RH3 (York Medical Bioscience) ZD1839 gefitinib (Iress; AstraZeneca) MDX-447 (Medarex/Merc KgaA) OSI-774 eriotinib (Tarceva; OSI- Pharmaceuticals)
CI-1033/PD183805 (Pfizer) EKB-569 (Wyeth Ayerst) GW2016/572016 (GlaxoSmithKLine)
Monoklonális anttest Monoklonális antitest Monoklonális antitest Monoklonális antitest Monoklonális antitest bivalens Kis-molekula kináz gátló Kis-molekula kináz gátló Kis-molekula kináz gátló Kis-molekula kináz gátló Kis-molekula kináz gátló
Fázis III Fázis II Fázis I Fázis II Fázis I Fázis III Fázis III Fázis II Fázis I Fázis I
HER2/neu
Trastuzumab (Herceptin; Genentech) MDX-210 (Medarex/Novartis) 2C4 (Genentech)
17-AAG (Kosan)
Monoklonális antitest Monoklonális antitest Monoklonális antitest
geldanamycin származék HSP90-et gátol
Regisztrált Fázis I Fázis I Fázis I
PDGFR/c-Kit/BCR-ABL Imatinib (STI571/Gleevec; Novartis) Kis-molekula kináz gátló Regisztrált
Ras gátlók Ras
ISIS 2503 (Isis Pharmaceuticals) R115777 (Johnson and Johnson) SCH66336 (Schering-Plough) BMS214662 (Bristol-Myers-Squibb)
Antiszensz oligonukleotid Farnezil transzferáz gátló Farnezil transzferáz gátló Farnezil transzferáz gátló
Fázis II Fázis II/Fázis III Fázis II Fázis II
Raf gátlók Raf ISIS 5132/CGP698-46A
L-779, 450 (Merck) BAY 43-9006 (Onyx/Bayer)
Antiszensz oligonukleotid Kis-molekula kináz gátló Kis-molekula kináz gátló
Fázis II Fázis II
MEK gátlók MEK PD 184352/CI-1040 (Pfizer)
U-0126 (Promega) Kis-molekula kináz gátló
Kis-molekula kináz gátló Fázis II
Fázis I
mTOR gátlók mTOR
CCI-779 (Wyeth) RAD001 (Novartis) Rapamacyn/sirolimus (Wyeth)
mTOR kináz gátló, az FKBP12 kötéssel mTOR kináz gátló, az FKBP12 kötéssel mTOR kináz gátló, az FKBP12 kötéssel
Fázis II
Fázis I daganat terápiában Fázis II/III mint immunszupresszáns Regisztrált immunszupresszáns
Ciklin-függő-kináz gátlók CDK
Flavopirodol/HMR-1275 (Aventis) E7070 (EISAI)
CYC202 (Cyclacel)
BMS-387032 (Bristol-Myers-Squibb)
Kis-molekula kináz gátló Kis-molekula kináz gátló Kis-molekula kináz gátló Kis-molekula kináz gátló
Fázis II Fázis I Fázis I Fázis I
További célmolekulák és szerek
PKC
ISIS 3521/LY900003 Affinitak (Isis Pharmaceuticals)
CGP41251PKC412 (Novartis) Bryostatin-1 (GPC Biotek) UCN-01 (Kyowa Hakko Kogyo)
Antiszensz oligonukleotid Staurosporin analóg Kis-molekula kináz gátló Staurosporin analóg
Fázis III Fázis II Fázis II Fázis I/II
PKC-b LY333531 (BI Lilly) Kis-molekula kináz gátló Fázis I onkológia
Fázis II/III diabetikus neuropátia
PDK1 UCN-01 (Kyowa Hakko Kogyo) Staurosporin analóg Fázis I/II
Kalcineurin és rapamycin
R FKBP12
FK506 FKBP12
Sejtciklus Transzláció
mTOR FRB CyPA
CsA
Kation stressz T-sejt aktiváció
Kalcineurin A B
CaM
Rapamycin
Apoptózis PI3K
AKT
Bcl-2
p70S6K PHASI
P27
kip1G1 S fázis
mTOR
? a b g
IL2
IL2R
R FKBP12
Toll-like receptor gátlók
MyD88 TRIF
TLR3 TLR7
TLR2
PKA
SP600125 SB203580
U0126 PD98059 H-89
Celastrol Bay11-7082 2-Aminopurine PepinhTRIF PepinhMYD
TAK1 PKR
p38 JNK
MKKs lkB
p50 p65 MyD88
Polymixin B
CLI095 LPS
TLR4
MyD88 MD2 LBP
kettősszálú RNS
BX795 TBK1
IKKe
MDA-5 RIG-1
IPS1 TLR9
Chloroquine
JAK2
Wortmannin
Rapamycin LY294002
AG490
mTOR PI3K CD14
OxPAPC
ERB jelátvitel gátlása
Tirozin kináz inhgátlók (pl. trifosztinok)
Inaktív ErbB dimer ErbB dimer
Ligand
Hsp90 gátlók (pl. geldanamycin) Hsp90
Foszfoproteinek és downstream jelátviteli események Anti-ErbB antitest
(pl. Herceptin)
Sejtmag ErbB gén Éretlen ErbB
ER/Golgi
Transzláció
Triplex-képző oligók, antiszensz oligók
Ribozimek
Transzkripció
scFvs
Proteoszóma gátlók-Bortezomib
Bortezomib
Citokinek sejtfelszíni receptorokat aktiválnak
↓ Citokinek Processzált
P105 prekurzor
Proteoszóma
Degradálódott IkB
aktivált NF-kB a sejtmagba transzlokálódik
↓ Anti-apoptotikus faktorok NF-kB aktiváció
IkB degradáció révén
↓ Gyulladásos molekulák lkB p50
p65 p105
↓ Sejt adhéziós molekulák p50
lkB p65
p50 p65
Sejtmag
NF-kB aktiválja a transzkripciót p50
p65 NF-kB
O H OH
N N
O
N B
N H OH
