Aszimmetrikus katalitikus reakciók moduláris foszfán-foszforamidit ligandumokkal

___________________________________________________________________________

1

ASZIMMETRIKUS KATALITIKUS REAKCIÓK MODULÁRIS FOSZFÁN-FOSZFORAMIDIT

LIGANDUMOKKAL

DOKTORI (PhD) ÉRTEKEZÉS

Készítette: Balogh Szabolcs Okleveles vegyész

Témavezető: Dr. Bakos József

Egyetemi tanár, a kémiai tudomány doktora

Pannon Egyetem

Kémiai és Környezettudományok Doktori Iskola Kémia Intézet

Szerves Kémia Intézeti Tanszék Veszprém

2013

___________________________________________________________________________

2

ASZIMMETRIKUS KATALITIKUS REAKCIÓK

MODULÁRIS FOSZFÁN-FOSZFORAMIDIT LIGANDUMOKKAL

Értekezés doktori (PhD) fokozat elnyerése érdekében

*a Pannon Egyetem Kémiai és Környezettudományi Doktori Iskolájához tartozóan*

Írta:

Balogh Szabolcs

Készült a Pannon Egyetem …... iskolája/

programja/alprogramja keretében Témavezető: Dr. Bakos József

Elfogadásra javaslom (igen / nem) (aláírás)

A jelölt a doktori szigorlaton ...%-ot ért el,

Az értekezést bírálóként elfogadásra javaslom:

Bíráló neve: …... …... igen /nem

……….

(aláírás)

Bíráló neve: …... …...) igen /nem

……….

(aláírás)

***Bíráló neve: …... …...) igen /nem

……….

(aláírás)

A jelölt az értekezés nyilvános vitáján …...%-ot ért el.

Veszprém, ……….

a Bíráló Bizottság elnöke A doktori (PhD) oklevél minősítése…...

………

Az EDHT elnöke

___________________________________________________________________________

3

Rövidítésjegyzék

APT Csatolt proton teszt (az angol attached proton test kifejezés rövidítése) DN donorszám (az angol donor number kifejezés rövidítése)

NBD 2,5-norbornadién COD 1,5-ciklooktadién

TOF átalakítási frekvencia (az angol turnover frequency kifejezés rövidítése)

DKM diklórmetán

THF tetrahidrofurán

BArF^- tetrakisz[3,5-bisz(trifluorometil)fenil]borát

HTS vagy HTE nagy áteresztőképességű tesztelés (az angol high throughput screening kifejezés rövidítése)

DMIT dimetil- itakonát

AFME (Z)--acetamido-fahéjsav- metilészter

AFME-DFE (Z)-2-acetamido-3-(2-kloro-4-(trifluormetil)fenoxi)-2-nitrofenil-akrilsav Me-AFME-DFE (Z)-2-acetamido-3-(2-kloro-4-(trifluormetil)fenoxi)-2-nitrofenil-akrilsav-

metilészter

AMAK (Z)-2-acetamido-3-(4-acetoxi-3-metoxifenil)akrilsav

Me-AMAK (Z)-2-acetamido-3-(4-acetoxi-3-metoxifenil)akrilsav- metilészter AFSAV (Z)--acetamido-fahéjsav

AKME - acetamido-akrilsav- metilészter BAFME (Z)--benzamido-fahéjsav- metilészter H₀-BINOL 1,1'-binaftil-2,2'-diol

H8-BINOL 5,5’,6,6’,7,7’,8,8’-oktahidro-1,1'-binaftil-2,2'-diol

Ee enantiomerfelesleg kifejezés rövidítése (angolul enantiomeric excess) PTA foszfor-poliwolfrám sav

MEKI 2-metilkinolin

BSA N,O-bis(trimetilszilil)acetamid EC Etilén-karbonát

PC rac. Propilén-karbonát BC rac. Butilén-karbonát GC rac. Glicerin-karbonát

___________________________________________________________________________

4

Tartalomjegyzék

Kivonat 6

Abstract 7

Zusammenfassung 8

Köszönetnyilvánítás 9

1. Bevezetés 11

2. Szakirodalmi áttekintés 12

2.1. Ródium-katalizált aszimmetrikus hidrogénezés 12

2.2. Palládium-katalizált allil helyzetű szubsztitúció 16

2.2.1. Enantiodiszkriminatív folyamatok 19

2.3. Foszfortartalmú ligandumok sztereoelektronikus tulajdonságai 21

2.4. Foszforamidit-típusú ligandumok 25

2.4.1. Merev, heterociklikus amin hidat tartalmazó foszfán- foszforamiditek 27 2.4.2. Merev ciklikus vagy biciklikus alapvázú foszfán-foszforamiditek 28 2.4.3. A vázban legalább egy sp³ hibridizációjú szénatomot tartalmazó foszfán-

foszforamiditek 29

2.4.4. Foszfán-foszforamiditek szintézise 31

2.5. Alkilén-karbonátok mint zöld oldószerek 32

2.6. Heterogén fázisú aszimmetrikus hidrogénezés 34

3. Célkitűzéseim 36

4. Eredmények és értékelésük 39

4.1. Az új ligandumok szintézise 39

4.2. A ligandumok spektroszkópiai jellemzése 53

4.3. Foszfán-foszforamiditek stabilitása 58

4.4. Foszfán-foszforamidit ligandumok komplexképzése 61 4.4.1. Az új vegyületek σ-donor és π-akceptor jellegének vizsgálata

diszelenidképzéssel 61

4.4.2. Az új ligandumok Rh-komplexeinek vizsgálata 64

4.5. Katalitikus eredmények 69

4.5.1. C=C kötést tartalmazó prokirális szubsztrátumok aszimmetrikus

hidrogénezése 69

4.5.1.1. A reakcióparaméterek optimalizálása és az oldószer szerepe 69

___________________________________________________________________________

5

4.5.1.2. Az új katalizátorok tesztelése különböző dehidroaminosav-származékokra 73 4.5.1.3. Az új ligandumok összehasonlítása, a királis hídváz szerepe 75 4.5.1.4. α-Benzoiloxi- foszfonát-származékok aszimmetrikus hidrogénezése 78 4.5.2. Heterogén fázisú aszimmetrikus hidrogénezés 81

4.5.2.1. A katalizátor immobilizálása 81

4.5.2.2. Heterogén fázisú katalitikus kísérletek 83

4.5.2.3. Az oldószer kiválasztásának szempontjai heterogén fázisú kísérletekhez 84 4.5.4. Aszimmetrikus allil helyzetű szubsztitúciós kísérletek 87

5. Kísérleti rész 95

5.1. Felhasznált analitikai műszerek 95

5.2. Alkalmazott technikák és felhasznált vegyszerek 96

5.3. Kísérletek leírása 96

5.4. Aszimmetrikus katalitikus reakciókkal előállított termékek analitikája 118

6. Összefoglalás és további elképzelések 121

7. Irodalomjegyzék 122

8. A doktori (PhD) értekezés tézisei 129

9. Theses of the PhD dissertation 132

10. A disszertáció alapját képező tudományos közlemények és előadások 135 11. A disszertációhoz kapcsolódó tudományos közlemények és előadások 136

___________________________________________________________________________

6

Kivonat

Aszimmetrikus katalitikus reakciók moduláris foszfán-foszforamidit ligandumokkal

Készítette: Balogh Szabolcs, okleveles vegyész

Témavezető: Dr. Bakos József, egyetemi tanár, a kémiai tudomány doktora

A királis foszfán-foszforamiditek kutatása 2000-ben kezdődött. Hamarosan kiderült, hogy ezek a vegyületek az aszimmetrikus reakciók nagyhatékonyságú katalizátormódosító ligandumai. A kutatási témába 2008-ban kapcsolódtam be és egy új típusú alifás alapváz tervezésével nyolc foszfán-foszforamidit ligandumot állítottam elő. Szintézisüket ciklikus szulfátokból kiindulva hajtottam végre. Többféle szintézisutat dolgoztam ki, melyeket optimalizáltam.

Az új vegyületek elektronikus tulajdonságait szelenidjeik ³¹P{¹H} NMR spektrumában mért ¹JP-Se csatolási állandók alapján jellemeztem. A komplexképzési tulajdonságaikat Rh- komplexeik ³¹P{¹H} NMR-spektroszkópiai, valamint kristályaik röntgendiffrakciós vizsgálatával tanulmányoztam.

Az új katalizátorokat ródium-katalizált aszimmetrikus hidrogénezési reakciókban prokirális C=C kötést tartalmazó szubsztrátumokra, palládium-katalizált aszimmetrikus allil helyzetű szubsztitúciós reakcióban pedig 1,3-difenilallail-acetátra teszteltem. Vizsgáltam az eltérő sztereoelektronikus sajátságú ligandumok enantiomerikus tisztaságra gyakorolt hatását.

A katalitikus reakciókhoz oldószerként a környezetbarát ciklikus karbonátokat is kipróbáltam, illetve egyszerű feldolgozási módszereket fejlesztettem ki.

A katalizátorokat foszfor-polivolfrámsav kötőelemmel mezopórusos Al2O3 hordozón rögzítettem és AFME heterogén fázisú aszimmetrikus hidrogénezésben szakaszos és H- Cube^{T M} reaktorban folyamatos átáramlásos üzemmódban is teszteltem.

___________________________________________________________________________

7

Abstract

Asymmetric catalytic reactions using modular phosphine-phosphoramidite ligands

Author: Szabolcs Balogh, chemist

Supervisor: Dr. József Bakos, professor of the Hungarian Academy of Sciences

The research of phosphine-phosphoramidites started in the year 2000. Quickly became apparent, that these compounds can be used as highly efficient ligands in asymmetric catalytic reactions. I was joined to this field of research in 2008 with a development of eight phosphine-phosphoramidite ligands bearing new aliphatic bridge moiety. Their synthesis was accomplished starting from cyclic sulfates. Several synthetic routes were evolved and optimized.

Electronic characterization of the new compounds was performed based on the ¹J_P-Se coupling constants measured in the ³¹P{¹H} NMR spectra of their selenide derivatives. The coordination chemistry of their Rh-complexes was studied by ³¹P{¹H} NMR-spektroscopy and X-ray crystallography.

The new catalysts were evaluated in Rh- catalyzed asymmetric hydrogenation of prochiral benchmark substrates containing C=C bonds. The applicability of the new ligands in the Pd- catalyzed asymmetric allylic substitution of 1,3-diphenylallyl-acetete was also investigated.

The effect of ligands with different stereoelectronic properties on stereoselectivity was thoroughly evaluated.

Environmental friendly cyclic carbonates were used as solvents in the catalytic reactions.

Moreover, new workup methods were developed.

The complexes were anchored by phosphotungstic acid on mesoporous Al2O3 support.

The immobilized catalyst was tested in the asymmetric hydrogenation of methyl (Z)-- acetamidocinnamate in batch and flow mode using the H-Cube^{T M} hydrogenation reactor.

___________________________________________________________________________

8

Zusammenfassung

Asymmetrischen katalytischen Reactionen mit modular Phosphan-Phosphoramidit Liganden

Verfasser: Szabolcs Balogh, Chemiker

Doktorvater: Dr. József Bakos, Professor der Wissenschaftlicher Akademie Ungarn

Die Forschung von achiralen Phosphan-Phosphoramiditen begann im Jahre 2000. Es stellte sich früh heraus, dass diese Ferbindungen hochwirksame Liganden für artifizeller optisch aktiver Katalysatoren für asymmetrischen Synthese sind. Ich trat in dieses Vorschungsthema mit der Entwicklung von einem neuen aliphatischen Grundgerüst in 2008 ein. Ich habe acht neue Liganden hergestellt. Es waren zyklische Sulfaten als Ausgangsmaterial genutzt. Ich habe mehrere Synthesenwege entwickelt und optimiert.

Die elektronische Eigenschaften der neuen Verbindungen habe ich mit ³¹P{¹H}

Kernresonanzspektroskopie anhand von den ¹JP-Se Kopplungskonstanten deren Seleniden charakterisiert. Die Komplexierung von ihren Rh-komplexen wurde mit Kernsresonanzspektroskopie und Röntgenkristallographie studiert.

Die neue Katalysatoren wurden in der Rhodium-katalysierte Hydrierung von C=C Bindungen und in der Palladium-katalysierte allylische Substitution von 1,3-Diphenyl-3- acetoxypropen getestet. Das Einfluss von Liganden mit verschiedenen stereogenischen und elektronischen Substituenten auf dem Enantiomerenüberschuss wurde betrachtet.

In den katalytischen Reaktionen habe ich auch umweltfreundliche zyklische Karbonate als Lösemittel genutzt, sowie neue Aufarbeitmethoden waren entwickelt.

Die Rhodiumkomplexen der neuen liganden wurden an porösen Al2O3 mit Phosphor- polywolframsӓure befestigt und in dem gestaffelten und heterogen-katalytischen Hydrierung von alpha-Acetamydozimtsӓure verwendet.

___________________________________________________________________________

9

Köszönetnyilvánítás

Őszinte és mérhetetlen hálával tartozom témavezetőmnek Dr. Bakos Józsefnek, hogy helyes szakmai irányt mutatott e csodálatos tudomány útvesztőiben, hogy megértő türelemmel, és ha szükség volt rá inspiráló szigorral katalizálta munkámat. Köszönöm neki, hogy kutatócsoportjában részese lehettem a közös tudományos felfedezés örömének, melynek eredményeként megszülethetett ez a rövid összefoglaló.

Kifejezni is nehéz mennyire hálás vagyok feleségemnek, kislányomnak és szüleimnek, hogy a körülményekhez képest mindent elkövettek azért, hogy a munkámhoz nyugodt háttér álljon rendelkezésre. Ezúton köszönöm türelmüket és szeretnék tőlük elnézést kérni az

"elvesztegetett" időért, amit helyettük a tudománynak szenteltem.

Tisztelettel adózom Dr. Szalontai Gábor önzetlen segítsége előtt, aki bevezetett az NMR- spektroszkópia legapróbb részleteibe. Köszönet illeti meg Dr. Szöllősy Áront, aki biztosította a kutatásomhoz elengedhetetlen NMR-spektroszkópiai hátteret.

Hálával tartozom Édes Bélának, aki a közel hét éves közös munkánk során megtanított a speciális eszközök szakszerű és biztonságos alkalmazására és önzetlenül osztotta meg velem a sok évtized alatt összegyűjtött laboratóriumi praktikáit, amiket könyvekből soha nem tanultam volna meg. Neki köszönhetem, hogy az alapanyag-előállítás terhét nagyrészt levette a vállamról, amivel hozzájárult az új kísérletek hatékony kutatásához.

Köszönetemet fejezem ki a volt és jelenlegi munkatársaimnak, akik ötleteikkel, kritikus szakmai kérdéseikkel és baráti tanácsaikkal segítettek:

Hegedűs Csaba, Madarász József, Farkas Gergely, Dr. Jeges György, Tresztenyák Alíz, Tóth Attila és a Pannon Egyetem Szerves Kémia Intézeti Tanszék összes segítőkész alkalmazottja, szerencsés vagyok, hogy együtt dolgozhattunk!

Köszönettel tartozom Dr. Lakatos Lászlónak, aki a jó egészségi állapotom fenntartásával járult hozzá sikeres munkámhoz.

___________________________________________________________________________

10

Megtisztelve érzem magam, hogy számtalan neves magyar kutató mellett a ThalesNano Nanotechnológia ZRt. jóvoltából nekem is alkalmam nyílt a világ élvonalába tartozó hidrogénező technológia, az H-Cube^{T M} reaktor használatára.

Legalább ilyen mély tisztelettel érzek a Huntsman vállalat iránt, akik rendelkezésemre bocsájtották a nagy tisztaságú ciklikus karbonát mintákat! Köszönöm nekik a gyümölcsöző együttműködést!

Végül, de nem utolsó sorban köszönetemet fejezem ki a Magyar Államnak és az Európai Uniónak az anyagi támogatásokért, melyek a KMOP 1.1.4, TÁMOP-4.2.1/B-09/1/KONV- 2010-0003, TÁMOP-4.2.2/A-11/1/KONV-2012-0071 és a TÁMOP-4.2.2/B-10/1-2010-0025 pályázatok keretében jutottak el hozzám.

___________________________________________________________________________

11

1.

Bevezetés

Az emberiség rohamos fejlődése és az ipari termelés növekedése elviselhetetlen mértékűvé növelte a környezetszennyezést. Ezt felismerve egyes fejlett országok nagy energiát fordítanak egy fenntartható fejlődési állapot elérésére. A vegyiparban jelentős tartalékok szabadíthatók fel e téren, hiszen sok eljárás még mindig nem környezetbarát. A zöld kémiai irányzat céljait összefoglaló 12 alapelvet Anastas és Warner fogalmazta meg.¹

A szelektív katalitikus reakciók önmagukban is eleget tesznek a zöld kémiai atomhatékonyság feltételének, hiszen kevés katalizátor nagy mennyiségű termék előállítására képes. A Nobel-díjas Noyori szerint:

„A hidrogénezés olyan zöld kémia, mely mellőzi a veszélyes anyagok képződését és használatát.”

A királis vegyületek élettanilag kulcsfontosságúak. Például az aminosavak többsége és a DNS, továbbá a gyógyszerhatóanyagok nagy része is ilyen tulajdonsággal bír. Az optikailag aktív vegyületek kétféle módon állíthatók elő. A racém keverék rezolválásával az egyik enantiomer veszendőbe megy, a sok oldószer- és rezolválószer felhasználásával pedig romlik az atomhatékonyság. Az enantiomerikusan tiszta vegyületek aszimmetrikus katalizátorokkal gazdaságosan állíthatók elő.

A királis foszfán-foszforamiditek számos aszimmetrikus reakció, mint például a hidrogénezés, allilezés, hidroformilezés, hidroborálás, olefin izomerizáció, hidroszililezés, konjugált addíció és fémorganikus addíció nagyszelektivitású katalizátormódosító ligandumai.³⁸ Az első ilyen vegyületet 2000-ben publikálták és azóta is csak néhány típus jelent meg, ezért megalapozott az új, módosított változataik kifejlesztésére irányuló törekvés.

___________________________________________________________________________

12

2. Szakirodalmi áttekintés

2.1. Ródium-katalizált aszimmetrikus hidrogénezés

A fémkomplexekkel katalizált hidrogénezés a homogénkatalitikus reakciók talán legtöbbet tanulmányozott típusa. Az ródiumkomplexszel végzett első kísérlet Iguchi nevéhez fűződik.² Az aszimmetrikus hidrogénezés lehetőségét Horner és munkatársai³ illetve Kagan és Sabacky⁴ ismerték fel. Az 1960-as években figyeltek fel arra, hogy egyes prokirális szubsztrátumok tercier foszfánokkal képzett ródiumkomplexek jelenlétében végzett hidrogénezésekor enantiomerikus dúsulás figyelhető meg a termékben. A foszforatomon aszimmetrikus CAMP, PAMP és DIPAMP (3. ábra) voltak az első, legegyszerűbb királis tercier foszfán ligandumok.

A reakció mechanizmusának felderítésében Halpern⁵ és Brown⁶ játszottak úttörő szerepet.

Megállapították, hogy a hidrogénezés a monohidrido és dihidrido komplexeken keresztül játszódhat le (1. ábra).

1. ábra

A katalitikus hidrogénezés monohidrido (A) és dihidrido (B) komplexeken keresztül lejátszódó sematikus mechanizmusa

A Wilkinson-féle komplexként ismert [RhCl(PPh3)3] esetében először a hidrogén reagál a katalizátorral, majd a szubsztrátum koordinációja történik meg. Ezt nevezik dihidrido mechanizmusnak. A telítetlen komplexen át lejátszódó mechanizmus esetén először a szubsztrátum koordinálódik. A monotercier foszfánokra jellemző [RhHSxLn] intermedier az olefinek széles körét képes hidrogénezni, azonban mellékreakciók, mint például a szubsztrátum izomerizációja is lejátszódhat. Bázis (például trietil-amin vagy foszfánok) jelenlétében a monohidrido képződése domináns. Sav jelenlétében az ionos [RhH2SxLn]⁺ komplex a kedvezményezett.

___________________________________________________________________________

13

A [RhH₂S_xL_n]⁺ dihidrido komplex egyensúlyt tart a monohidrido változattal:

Az egyensúly a ligandum és az oldószer természetére is érzékeny, bázis vagy sav adagolásával eltolható. Mindkét intermedier katalitikusan aktív, ugyanakkor jelentős különbség van aktivitásukban és szelektivitásukban.

2. ábra

Az aszimmetrikus hidogénezés Halpern-féle mechanizmusa

Máig elfogadott az aszimmetrikus hidrogénezés Halpern-féle mechanizmusa (2. ábra).⁷ A reakció a B ciklus szerint (1. ábra) a telítetlen dihidrido úton megy végbe. A négyzetes planáris szerkezetű szubsztrátum-komplex az oldószer-komplexből alakul ki. A szubsztrátum kelátképző ligandumként koordinálódik és a kettős kötés egyik vagy másik lapjával (ún. re-si vagy si-re oldalával) közelítheti meg a fémet. A királis ligandum miatt termodinamikailag stabil és labilis, egymással diasztereomerikus viszonyban lévő szubsztrátum-komplexek alakulnak ki. A hidrogénezés következő lépése a hidrogén oxidatív addíciója, amely egyben a sebességmeghatározó lépés. Halpern és Landis kimutatták,⁷ hogy a szelektivitást a két

___________________________________________________________________________

14

szubsztrátum-komplex - különböző termodinamikai stabilitásából adódó - eltérő reakciókészsége határozza meg. A szelektivitás tehát kinetikailag kontrollált. Az (S,S)- CHIRAPHOS (3. ábra) ligandummal ³¹P-NMR mérésekkel igazolták, hogy a reakcióelegyben a termodinamikailag kevésbé stabil diasztereomer maximum 5 % mennyiségben van jelen. A hidrogén kettős kötésbe történő inzerciója és a termék reduktív eliminációja után újraképződik a katalitikusan aktív komplex.

Kelátképző biszfoszfán ligandumokra a dihidrido-komplex képződése a jellemző. A Halpern-féle mechanizmustól eltérő ciklust csak nemrég figyelte meg Grindev.⁸ Kimutatta, hogy a t-Bu-BISP ligandummal a szelektivitást meghatározó mozzanat a hidrid kettős kötésbe történő inzerciója és így a stabilabb [Rh(PP*)(szubsztrátum)H2]⁺ komplex vezet a nagyobb mennyiségű enantiomer képződéséhez.

3. ábra

Az aszimmetrikus hidrogénezés kutatásának kezdetén alkalmazott ditercier-foszfán ligandumok

A hetero-kétfogú ligandumokkal módosított ródiumkomplexekre az ún. "kulcs-zár"

mechanizmust is megfigyelték. A ligandum transz-helyzetben egy úgynevezett "királis zsebet" alkot a komplexben, amibe a szubsztrátum csak az egyik oldalával fér be. A hatást felerősíti, ha két elektronikusan eltérő ligandum koordinálódik a fémhez. Ilyenkor transz- helyzetben is eltérő elektronikus környezet alakul ki. A sztérikus és elektronikus hatások eredményeként elérhető, hogy csak a stabilabb szubsztrátum-komplex alakul ki, vagy a másiknak olyan kicsi a stabilitása, hogy a hidrogén oxidatív addíciója és inzerciója előtt disszociál. A továbbiakban a mechanizmus a Halpern-féle úton játszódik le, de a nagyobb

___________________________________________________________________________

15

mennyiségben képződő enantiomerhez a stabilabb szubsztrátum-komplex vezet (termodinamikai kontroll). Az ilyen reakciók általában kisebb aktivitást mutatnak. Sőt, magas hidrogénnyomáson és alacsony hőmérsékleten - éppen a Halpern-féle mechanizmussal ellentétesen - érhető el nagy szelektivitás. Ezért ezt a mechanizmust anti-Halperni mechanizmusnak is szokták nevezni. Reek és munkatársai például az INDOLPHOS (18. ábra) foszfán-foszforamidit ligandummal végzett hidrogénezésben figyeltek fel a kulcs-zár mechanizmusra. Állításukat széleskörű spektroszkópiás módszerekkel és kvantummechanikai szimulációkkal támasztották alá.⁹

A ródium(I)komplex hidrogén jelenlétében ródium(0)-vá redukálódhat, amely ugyancsak aktív hidrogénező katalizátor, de racém termékhez vezet. A katalizátor stabilitását az oldószer nagymértékben befolyásolja, ugyanis a két ciklus között az oldószer stabilizálja a komplexet.

Stabil oldószerkomplexet általában a nagy DN értékű oldószerek képeznek, ilyenek például az aceton vagy az alkoholok (MeOH, EtOH, iPr-OH).

Az aszimmetrikus hidrogénező katalizátorokat a prekurzornak nevezett [Rh(dién)Ln]⁺ komplexekből képezzük királis ligandummal. A dién-prekurzorokat először Osborn és munkatársai használták.¹⁰ A C=C kötés hidrogénezéséhez az [Rh(dién)L₂]⁺ komplexekből preparált katalizátorok kiemelkedően jó aktivitásúnak bizonyultak. A dién általában NBD vagy COD.

Az első ipari méretekben alkalmazott aszimmetrikus hidrogénezési eljárás Knowles nevéhez fűződik.¹¹ A foszforatomon királis C₂ szimmetriájú DIPAMP-Rh (3. ábra) rendszerrel évente mintegy 250 tonnányi, a Parkinson-kór kezelésében hatékony L-DOPA vegyületet gyártottak (4. ábra).

4. ábra

L-DOPA szintézise

Kagan ismerte fel elsőként, hogy nem csak a foszforon aszimmetrikus ligandumok képesek királis indukcióra. Az 1971-ben publikált DIOP volt az első olyan vegyület, amely már a

___________________________________________________________________________

16

vázban tartalmazott sztereogén elemeket. Ezzel a ligandummal dimetil-itakonát aszimmetrikus hidrogénezésében 90 % feletti enantioszelektivitást értek el.

Bakos¹² és Bosnich¹³ állították elő elsőként a 2,4-pentándiil vázú BDPP ligandumot.

Alkalmazásával prokirális szubsztrátumok C=C, C=O és C=N kötéseit is nagy szelektivitással hidrogénezték, ezért mindmáig szívesen alkalmazott ligandum.

2.2. Palládium-katalizált allil helyzetű szubsztitúció

Az allil helyzetű szubsztitúció kitüntetett jelentőségű szintetikus reakció, mert egyszerű módszer az új funkciós csoportok kialakítására. A reakcióhoz használható nukleofil reagensek jellege változatos. Nem csak új C-H és C-O, de C-N, C-S, C-P és C-C kötések kialakítására is vannak példák.¹⁴

Tsuji és munkatársai publikáltak először allil-palládium-klorid komplexekkel katalizált nukleofil reakciót.¹⁵ Az első aszimmetrikus kísérletek és a mechanizmus (5. ábra) feltérképezése Trost¹⁶ és Bosnich¹⁷ nevéhez fűződik.

5. ábra

Az allil helyzetű szubsztitúció mechanizmusa

Az allil helyzetű szubsztitúciós reakció prekurzora Pd(0) vagy Pd(II) síknégyzetes komplex (az utóbbi in situ redukálódik Pd(0) állapotúvá). A katalitikus ciklus az allil helyzetű jó távozó csoportot (pl. acetát vagy karbonát) tartalmazó szubsztrátum koordinációjával indul.

Az anion távozásával (η³-allil)Pd(II) komplex alakul ki. Az oxidatív addíció eredménye kationos vagy semleges komplex; az utóbbi esetben a távozó anion koordinálódik a fémhez. A tapasztalatok azt mutatják, hogy kétfogú ligandumok esetén a nukleofil támadással szemben érzékenyebb ionos komplex kialakulása a meghatározó, hiszen a kétfogú ligandumok a

___________________________________________________________________________

17

keláthatás következtében stabilabb komplexet alakítanak ki, mint az egyfogú ligandumok, ezért az eliminált anion sztérikus okok miatt kisebb valószínűséggel koordinálódik a fémhez.

A (η³-allil)Pd(II) komplexben a szubsztrátum koordinációja révén jelentős elektrondonáció történik az elektrofil palládiumra, így az allilrendszer C1 és C3 szénatomjai könnyen támadhatóvá válnak nukleofil reagensekkel szemben. A nukleofil szubsztitúciót követően, a kialakult labilis Pd(0)-olefin komplexből könnyen eliminálódik a termék, majd egy másik molekula szubsztrátum oxidatív addíciójával újraindul a ciklus.

Az allilkomplexek igen változatos dinamikus egyensúlyi átalakulásra képesek, így a termék többféle izomerje is képződhet. Az egyik legjellemzőbb ilyen átalakulás az ún. π-σ-π izomerizáció (6. ábra). Ez η¹ átmeneti állapot kialakulásával jár, melyben lehetőség van a C1/C3-C2 között ideiglenesen kialakult σ-kötés körüli rotációra. Könnyen belátható, hogy a termodinamikailag stabilabb anti-izomer kialakulása kedvezményezett. Az izomerizáció ezen típusával akkor kell számolnunk, ha jelentős sztérikus eltérés van a C1 vagy a C3 szénatomok szubsztituensei között.

6. ábra

(η³-allil)Pd(II) komplexek π-σ-π izomerizációja

Trost és munkatársai megállapították, hogy izomerizáció-mentes reakcióban a távozó csoport szubsztitúciója, majd a nukleofil addíció egyaránt inverzióval játszódik le,¹⁹ tehát a teljes reakcióra retenció jellemző. A nehezen perturbálható erős bázisok (hard bázisok) esetében azonban a (η³-allil)Pd(II) szubsztitúciójában retenció figyelhető meg. Ebben az esetben a nukleofil először a fémhez koordinálódik, majd a koordinációs szférán belül vándorol az aktivált C1 vagy C3 szénatomok valamelyikéhez.

Az allilrotáció (7. ábra) egy másik izomerizációs folyamat, amely lehetőségét szem előtt kell tartani.

7. ábra

Allilrotáció sematikus ábrája

___________________________________________________________________________

18

Az allilrotációban az allilrendszer terminális atomjai a másik két ligandumhoz viszonyítva felcserélődnek (endo és exo izomerek). A C1 szimmetriájú kétfogú ligandumok diasztereomer komplexek kialakulásához vezetnek még akkor is, ha az 1-es és 3-as szénatomok szubsztituensei azonosak. Természetesen a diasztereomerek eltérő sebességgel reagálhatnak a nukleofillal, ami jelentős hatással van az enantiomerikus hozamra.

Az izomerizációs lehetőségek miatt a szubsztrátumokat az 1-es és 3-as szénatomok szubsztituensei szerint célszerű csoportosítani. Eltérő csoportok esetén nem csak optikai, de akár cisz-transz izomerek is képződhetnek. A katalizátorok tesztelésére általánosan használt szubsztrátum a rac-1,3-difenilallil-acetát. Ezzel a vegyülettel értelemszerűen nem kell π-σ-π izomerizációval számolnunk és a termékben csak enantiomerek képződnek. Általában dialkil- malonátok karbanionját használják nukleofilnak.

8. ábra

Királis tér (királis "zseb") sematikus ábrája

Eddigi kutatások szerint a hidrogénezésben nagy szelektivitású P,P ligandumok - néhány példától eltekintve¹⁸ - allilezésben nem bizonyultak jó királis információátadónak. A katalitikus aszimmetrikus hidrogénezésben a szubsztrátum és a hidrogén is a fémhez koordinálódik és az új kötések kialakítása a fém koordinációs szférájában játszódik le. Ezzel szemben az átmenetifém-katalizált allil helyzetű szubsztitúciós reakcióban mind az ionizációs, mind a nukleofil addíciós lépés a fém koordinációs szféráján kívül megy végbe.

Trost szerint a ligandum messze helyezkedik el az említett folyamatoktól, ezért kevésbé érvényesül annak királis hatása, tehát olyan ligandumot kell alkalmazni, aminek terminális csoportjai átnyúlnak a fém "túloldalára", ahol királis zsebet formálnak az allilrendszer körül (8. ábra).¹⁹ Ehhez olyan szerkezetű ligandum kell, ami értelemszerűen nagyobb kelátszöggel (bite angle) koordinálódik a fémhez. Például a DPPBA (Trost-féle ligandum), amiben a hidrogénező ligandumoknál megszokott 90° körüli érték helyett 111°-os kelátszög mérhető (9. ábra).

___________________________________________________________________________

19 9. ábra

Nagyhatékonyságú ligandumok Pd-katalizált allil helyzetű szubsztitúciós reakcióhoz Hasonló megfontolás alapján születtek a C2-szimmetriájú N,N és a C1-szimmetriájú P,N ligandumok. Például a biszoxazolin típusú vegyületekkel 97 % körüli,²⁰ a diaziridin típusú vegyületekkel pedig 99 % feletti szelektivitás is elérhető.²¹

2.2.1. Enantiodiszkriminatív folyamatok

Az eddigi ismereteink alapján legalább öt enantiodiszkriminatív folyamattal kell számolnunk a Pd-katalizált allil helyzetű szubsztitúciós reakcióban (10. ábra).¹⁹ Az A folyamatban a katalizátor különbséget tesz a szubsztrátum két enantiotóp felülete (re-si és si- re oldalak) között. A kevésbé zsúfolt, tehát a termodinamikailag stabilabb szubsztrátum komplexből képződik több. A B mechanizmus azt mutatja, hogy a kémiailag ekvivalens távozó csoportok enantiotóppá válnak és az a csoport eliminálódik nagyobb valószínűséggel, amelyik stabilabb η³ komplexhez vezet. Ebben a két mechanizmusban a fém által indukált ionizáció az enantiodiszkriminatív lépés.

A C folyamatban olyan szubsztrátum reagál, aminek az 1-es és 3-as szénatomján azonos szubsztituensek találhatók. A racém szubsztrátum kiralitása megszűnik a koordináció során és csak egy η³ komplex jön létre, majd a nukleofil támadás lesz az enantiodiszkriminatív lépés.

Érdemes kiemelni, hogy az A állítás szerint az enantiomer szubsztrátumok nem egyforma sebességgel reagálnak a katalizátorral, tehát az ún. dinamikus kinetikus rezolválás is jelentős mértékű lehet.

A D ábra egyensúlyt feltételez a lehetséges allilkomplexek között. Ebben az esetben allilrotációval és/vagy π-σ-π izomerizációval végbemenő folyamatok sebessége lesz a meghatározó.

A három eltérő szubsztituenst tartalmazó nukleofil két oldala enantiotóppá válik (10. ábra, E folyamat), ha a komplex közelébe ért (bekerült a királis térbe).

___________________________________________________________________________

20 10. ábra

Enantiodiszkriminatív folyamatok

átmenetifém-katalizált allil helyzetű szubsztitúciós reakcióban

Több tanulmány is vizsgálta a nagyhatékonyságú P,N ligandumokkal módosított allilező katalizátorok működése közben kialakult komplexek arányát, szerkezetét és az izomerizációs folyamatokat. Helmchen és munkatársai munkája nyomán meghatározó információkat tudhatunk meg a PHOX ligandum²² (9. ábra) η³-palládium komplexeiről.²³ A legfontosabb megállapításuk talán az, hogy a nukleofil támadása a foszforral transz-helyzetben kedvezményezett. A nitrogén transz-befolyása erősebb, ezért transz-helyzetben növeli az elektronsűrűséget, ami az allilrendszer erősebb koordinációját és a nukleofil gyengébb affinitását okozza. Az allil szénatomok palládiumtól mért távolsága nagyon jól szemlélteti a P,N ligandumok erős transz-befolyását. 1,3-difenilallil-acetát szubsztrátum esetén a foszforral szemben 2,31 Å-t, míg a nitrogénnel szemben 2,13 Å-t mértek.

___________________________________________________________________________

21

Bunt és munkatársai arra voltak kíváncsiak, hogy a PHOX ligandum aromás hídjában a feniléncsoport 4-es és 5-ös szénatomjain eltérő elektronikus tulajdonságú csoportok milyen hatással lehetnek a ligandumok koordinációjára és a komplexek arányára.²⁴ A komplexekről

13C{¹H}-NMR felvételeket készítettek és összehasonlították a kémiai eltolódásokat. Arra a megállapításra jutottak, hogy nem a szubsztituensek pozíciója, hanem azok induktív és mezomer effektusai gyakorolnak nagyobb hatást a ligandumok koordinációjára.

2.3. Foszfortartalmú ligandumok sztereoelektronikus tulajdonságai

A foszforatom külső elektronhéján 5db elektron található, így három σ kötés kialakítása mellett a szabad elektronpárjával további datív/koordinációs kötés kialakítására képes (σ- donor sajátság). Speciális tulajdonsága továbbá, hogy a P-R kötés (ahol R = C, O, N, X, stb.) σ lazító pályáira viszontkoordinációra van lehetőség (π-akceptor sajátság, 11. ábra).

11. ábra

Átmenetifémek és foszfán ligandum közt kialakuló kötések

A katalitikus aszimmetrikus szintézisekben legelterjedtebben alkalmazott foszfortartalmú ligandumok a foszfánok, a foszfonitok, a foszfinitek, a foszfitok és újabban a foszforamiditek (12. ábra).

Jelentős különbség van a felsorolt ligandumtípusok koordinációs jellege között. A foszfános foszforatomon a három elektronküldő alkilcsoport hiperkonjugációjának köszönhetően nő az elektronsűrűség. Ezzel szemben a foszfitokhoz és foszforamiditekhez kapcsolódó nagy elektronegativitású atomokból álló csoportok csökkentik az elektronsűrűséget. Tehát míg a foszfánokra általában az erős σ-donor sajátság a jellemző, addig a foszfitok és foszforamiditek gyengébb σ-donorok, ugyanakkor jóval erősebb a π- akceptor karakterük.

σ-kötés π-viszontkoordináció

σ-lazító orbitál

___________________________________________________________________________

22 12. ábra

Foszfortartalmú ligandumok konvencionális elnevezése

A ligandumokban található donoratomok száma alapján beszélhetünk egy- vagy kétfogú ligandumokról (13. ábra). A koordinálódó foszforatomok kémiai környezete azonos (homo) vagy eltérő (hetero) lehet. Az egyfogú ligandumok nagyobb szabadsági fokkal rendelkeznek, hiszen az M-P kötés tengelye mentén rotációra van lehetőség. Ennek lehetőségét kétfogú ligandumok esetén a donoratomok közti „híd” kizárja.

Az egyfogú ligandumok (például a foszfitok vagy foszforamiditek) nagy előnye, hogy szintézisük egy-két lépésben megoldható, a kiindulási anyagok olcsók vagy könnyen előállíthatók. Ez a tulajdonságuk lehetővé teszi a nagyobb ligandumkönyvtárak szintézisét és a kívánt termékre történő gyors ún. HTS tesztelését. Az eddigi irodalmi példák alapján kijelenthető, hogy a velük végzett reakciók enantiomerikus tisztasága általában elmarad a kétfogú ligandumokkal kapott eredményekhez képest. Itt szeretném megjegyezni, hogy az ipari felhasználást tekintve nem feltétlenül az enantiomerikus tisztaság az elsődleges szempont. Tekintve, hogy a felhasználók már rendelkeznek kiépített enantiomer-elválasztási technikákkal/rendszerekkel, így náluk a nagy aktivitású (nagy TOF) és nagy stabilitású (nagy TON) katalizátorok élveznek előnyt.

A homo-egyfogú és a kétfogú ligandumok komplexképzésekor a megfelelő sztöchiometrikus összeméréssel szabályozható a kívánt komplex képződése (13. ábra). Ezek jól vizsgálható rendszerek, hiszen egyfajta komplex képződik. A hetero-egyfogú ligandumokkal azonban háromféle komplex is képződhet melyek közt egyensúly is lehet (13.

ábra, középső sor). Az arányuk elsősorban a megfelelő sztöchiometriával szabályozható.

Mindegyik komplex más aktivitású és szelektivitású katalizátor. A hetero-egyfogú rendszerekkel Feringa és de Vries ért el nagy sikereket a lentebb említett MONOPHOS típusú ligandumokkal (16. ábra).

A hetero-kétfogú ligandumok a prekurzorral 1:1 sztöchiometria esetén többnyire csak egy komplexet képeznek. Az ilyen rendszer kiválóan alkalmas a ligandum szerkezetében végrehajtott módosítások hatásának tanulmányozására.

___________________________________________________________________________

23 13. ábra

Komplexképzés egyfogú és kétfogú, homo vagy hetero donoratomokat tartalmazó ligandumokkal

Egy ligandum koordinációs kötésének erősségét - orbitál-szimmetriai okok miatt - a vele transz-helyzetben levő ligandum elektronikus sajátságai jelentősen befolyásolják. Ennek leírására a szakirodalom két fogalmat vezetett be; az ún. transz-befolyást és transz-hatást.²⁵

A transz-befolyás egy termodinamikai jelenség és a komplex alapállapotára vonatkozik.

Az erős donorképességű (jó σ-donor tulajdonságú) ligandum a transz-helyzetben lévő ligandum koordinációs kötését gyengíti és íly módon a kötéstávolság nő, a molekula pedig destabilizálódik.

A transz-hatás egy kinetikai hatás. A ligandum a vele transz-helyzetben koordinálódó ligandum szubsztitúciós sebességét változtatja meg. Például síknégyzetes komplexnél - asszociatív mechanizmus szerint - egy trigonális bipiramisos szerkezetű átmeneti állapot jön létre. A jelenség magyarázatához a vizsgált ligandum σ-donor és π-akceptor jellegét egyidejűleg figyelembe kell vennünk:

 Átmeneti állapotban egy erős σ-donor sajátosságú ligandum transz-befolyása gyengül az alapállapotéhoz képest, hiszen már nem 180°, hanem csak 120°-os szöget zár be a szubsztituálandó ligandummal. Ezért ez a komplex stabilabb lesz.

 Az átmeneti állapotban lévő komplex stabilitását a jó π-akceptor sajátságú ligandum növeli, mert képes az ötödikként koordinált ligandum által okozott elektrontöbblet

"semlegesítésére".

___________________________________________________________________________

24

Átmenetifémek foszfortartalmú ligandummal képzett komplexeiben erős transz-befolyás figyelhető meg (14. ábra). Az erős szigma donor jellegű foszfánok jelentősen növelik transz- helyzetben az elektronsűrűséget, ezért itt gyengébb lesz a koordinációs kötés és nagy a kötéstávolság. Az ugyancsak bázikus, de az erősebb viszontkoordináció miatt π-akceptor jellegű foszfitos foszforatom transz-befolyása gyengébb, ezért a hozzá képest transz- helyzetben koordinálódó ligandum koordinációja erősebb. Ennek eredményeként például egy foszfán-foszfit ligandum donoratomjai erősen eltérő elektronikus irányító hatást fejtenek ki a szubsztrátum koordinációs szférájában, tehát a ligandum nem csak sztérikusan, de elektronikusan is segíti a szubsztrátum szelektív koordinációját.

14. ábra

Transz-befolyás foszfán- foszfitok és ditercier foszfánok estében

Igen érdekes eredményhez jutunk, ha egy hetero-kétfogú - például foszfán-foszforamidit - ligandummal képzett komplexhez további egy ekvivalens ligandumot adagolunk. A foszfáncsoporttal transz-helyzetben nagy, míg az amidittel transz-helyzetben kicsi az elektronsűrűség, így a következő ligandum koordinációja az elektronikus viszonyokat tekintve cisz-elrendeződésben kedvezményezett. A nagy térkitöltésű ligandumok azonban sztérikus okok miatt transz-komplexet képeznek, ezért ezzel a kísérlettel egyszerűen vizsgálható, hogy az új ligandum koordinációjakor a sztérikus, vagy az elektronikus hatások dominálnak.

A foszfor donoratommal rendelkező ligandumok elektronikus tulajdonságai egyszerű módszerekkel vizsgálhatók. ³¹P{¹H} (proton lecsatolt) NMR-spektroszkópiás méréssel a szabad és a koordinált ligandum foszforjeleinek kémiai eltolódásából és a fémen keresztül kialakult ²JP-P, vagy NMR-aktív fém (például ¹⁰³Rh) esetén a ¹JP-M csatolási értékekből nyerhető információ. A ligandumokból képzett foszfor-szelenidek a ¹JP-Se csatolási értékeit összehasonlítva a foszforatomok σ-donor erőssége állapítható meg.²⁶ Egy XYZP=Se rendszerben a csatolási állandó lineárisan változik az X, Y és a Z csoportok elektronegativitásával.²⁷ A magspinek között izotróp közegben mérhető csatolást a Fermi-féle kölcsönhatás, a spin-orbitál és spin-polarizációs mechanizmusok szabják meg, melyek közül a Fermi tag a meghatározó. Az A és B mag közötti csatolási állandót (¹JA-B) kifejező képletet

___________________________________________________________________________

25

először Ramsey publikálta.²⁸ Az egyenletből a P-Se csatolásra minden esetben negatív érték adódik. Szeretném leszögezni, hogy a dolgozatomban a ¹JP-Se értékekkel a két jel közti eltolódást fejezem ki Hz-ben. A negatív előjelnek a kvantumkémiai értelemben van jelentősége.

15. ábra

BINAP származékok telítetlen (H0) és részlegesen telített (H₈) binaftil vázzal

A 1,1'-binaftalin-2,2'-diil (H0-binaftil) váz igen kedvelt szubsztituens királis ligandumokban. Az 1,1' kötés tengelye menti axiális kiralitás a kiterjedt sp² rendszer és a 8,8' pozíciójú aromás protonok közti sztérikus hatás eredménye. A racemizáció termodinamikai gátja igen nagy. A 2,1,1',2' szénatomok közt mérhető diéderes szög a BINAP²⁹ és BINAPO ligandumokban 90° körüli (15. ábra). Az 5,5',6,6',7,7',8,8' pozíciókban hidrogénezett 1,1'- binaftil váz (H8-binaftil) esetében nagyobb a 8,8' helyzetű metilén hidrogének térigénye, ezért a diéderes szög is nagyobb. Például Zhang és Noyori az (S)-BINAP³⁰ és az (S)-H8-BINAP³¹ [Rh(PP*)(COD)]ClO4 komplexében - röntgendiffrakciós vizsgálatokkal - rendre 71,0° és 80,3°-os diéderes szöget mértek. A termék enantiomerikus tisztasága is rendre jobb volt a részlegesen hidrogénezett ligandummal.³²

2.4. Foszforamidit-típusú ligandumok

A ródium-katalizált aszimmetrikus hidrogénezésben közölt ligandumok száma megközelítőleg 3000-re tehető, ezért az újabb ligandumok és a velük elért eredmények közül csak a foszforamidit típusúakat tekintem át részletesen.

A legegyszerűbb foszforamiditek az egyfogú MONOPHOS-típusú vegyületek (16. ábra), melyeket Feringa és de Vries publikáltak 1996-ban dietilcink réz-katalizált aszimmetrikus addíciójában.³³ AFME aszimmetrikus hidrogénezésében etil-acetát oldószerben 95 % enantioszelektivitást értek el. Metanolban azonban a szelektivitás 75 %-ra csökkent.

___________________________________________________________________________

26 16. ábra

MONOPHOS-típusú egyfogú foszforamiditek

2005-ben megjelent publikációjukban ismertették a PIPHOS és MORPHOS módosulatokat, amely ligandumok már 99 % feletti szelektivitáshoz vezettek AFME, DMIT és egyéb aciklikus és ciklikus enamid Rh-katalizált aszimmetrikus hidrogénezésében.

A foszfán-foszforamiditek mellett mindössze pár példát találni más, kétfogú foszforamidit tartalmú ligandumra (17. ábra). A furanozid vázra épülő foszfit-foszforamiditekkel³⁴ 65 %-os enantioszelektivitást értek el sztirol aszimmetrikus hidroformilezésében. A 2-anilino- etanolból képzett foszfit-foszforamiditekkel³⁵ csak 61 % enantiomerikus tisztaság volt mérhető aszimmetrikus hidrogénezésben. A foszfit - mint foszforossav triészter - könnyen hidrolizál, éppen ezért meglepő, hogy a legjobb eredményeket metanolban mérték.

17. ábra

Kétfogú biszfoszforamidit és foszfit-foszforamidit típusú ligandumok

Kiemelkedő szelektivitású katalizátor a Miyaura és Yamamoto által kifejlesztett Me- BIPAM-Rh rendszer.³⁶ AKME hidrogénezésében 99,6 %, AFME hidrogénezésében pedig

___________________________________________________________________________

27

99,4 % enantioszelektivitást értek el mindössze három bar hidrogénnyomáson. Sajnos protikus oldószerekben végzett kísérletekről nem számolnak be.

A foszfán-foszforamiditeket összefoglaló munkákban Crévisy az aminhoz kapcsolódó szubsztituensek,³⁷ míg Reek a foszforatomokat összekötő híd szerkezete alapján³⁸ csoportosította a ligandumokat. Véleményem szerint célszerűbb ez utóbbi csoportosítást használni, mert - mint majd látjuk - a híd kialakítása meghatározó a szelektivitás szempontjából. Tehát a híd lehet merev heterociklusos amin (1), merev ciklikus vagy biciklikus alapváz (2), vagy legalább egy sp³ hibridizációjú szénatomot tartalmazó flexibilis lánc (3).

2.4.1. Merev, heterociklusos amin hidat tartalmazó foszfán- foszforamiditek

Az első - QUINAPHOS néven ismertté vált - foszfán-foszforamidit ligandumot (18. ábra) Leitner és munkatársai publikálták 2000-ben.³⁹ A molekulában az aszimmetriacentrumot tartalmazó híd mellett egy axiális kiralitású binaftil váz is van. A ligandum 2-alkil-1,2- dihidrokinolin vázra épül.

18. ábra

Merev heterociklusos amin hidat tartalmazó foszfán- foszforamiditek

(Ra,Sc)-QUINAPHOS-al DMIT aszimmetrikus hidrogénezési reakciójában 98,8 %-os enantioszelektivitást és teljes konverziót értek el 30 bar nyomáson és szobahőmérsékleten 24 óra alatt, 1000-es szubsztrátum/katalizátor mólarány mellett. Sztirol aszimmetrikus

___________________________________________________________________________

28

hidroformilezésében pedig 74,0 %-os enantioszelektivitást mértek 100 bar nyomáson (H2:CO=1:1) és 40 C hőmérsékleten 23,6 h^-1 TOF mellett. Ebben a kísérletben az elágazó és az egyenes láncú termékek aránya 96,7 : 3,3 volt. A kísérletet (Ra,Rc) diasztereomerrel végezve csak 4.8 % enantioszelektivitást mértek, ami azt mutatja, hogy a szelektivitást a kinolin váz 2-es pozíciójában lévő sztereogén elem konfigurációja befolyásolja nagyobb mértékben. Az (Ra,Sc)-3,4-dihidro-QUINAPHOS analóggal már több szubsztárumra is 99 % feletti szeelktivitást és nagy aktivitást sikerült elérnie az említett kutatócsoportnak.⁴⁰

A több királis elemmel rendelkező ligandumoknál a reakció szelektivitása alapján tehát együttműködő (matched), vagy nem együttműködő (mismatched) diasztereomerek készíthetők.⁴¹

Az IndolPhos ligandumcsaládot (INDOLPHOS,⁴² TADINDOLPHOS és INDOLPHOSPHOLE⁴³) Reek és Wassenaar fedezte föl. Aszimmetrikus hidrogénezésben kiemelkedőnek számító enantioszelektivitást (Ee >99 %) mértek. Emellett a katalitikus reakció mechanizmusát is vizsgálták és kimutatták, hogy - a Halpern-féle mechanizmussal szemben - a termodinamikailag stabilabb szubsztrátum-komplex vezet a nagyobb mennyiségben képződő enantiomerhez.⁹ Feltételezésük szerint a C1 szimmetriájú ligandumok többségére ez a mechanizmus (ún. kulcs-zár) jellemző.

2.4.2 Merev ciklikus vagy biciklikus alapvázú foszfán-foszforamiditek

Zhang és Yan 2006-ban mutatta be a YANPHOS-nak (19. ábra) "keresztelt", két axiális sztereogén elemet tartalmazó foszfán-foszforamidit ligandumot,⁴⁴ amellyel sztirol aszimmetrikus hidroformilezési reakciójában 99 %-os enantioszelektivitást és 88 : 12 regioizomer-arányt értek el 10000-es szubsztrátum/katalizátor arány mellet 60 C hőmérsékleten és mindössze 20 bar nyomáson.

2006-ban olvashattunk először a Me-ANILAPHOS⁴⁵ nevű ligandumról, melynek felfedezése Börner által vezetett kutatócsoporthoz fűződik. Nagy előnye ennek a ligandumnak, hogy könnyen előállítható, egyszerű szerkezetű és csak egy királis elemet tartalmaz. Szelektivitása és aktivitása ugyanakkor csak aprotikus oldószerekben mondható jónak. Például AFME hidrogénezési reakciójában diklórmetán oldószerben 10 percen belül 97,9 % enantioszelektivitás mellett teljes konverziót mértek. Metanolban azonban 23 óra alatt is csak 89 % konverzió és mindössze 19,5 % enantioszelektivitás volt az eredmény. Hasonló eredményre jutottak DMIT aszimmetrikus hidrogénezésekor is. Az aktivitás- és szelektivitás

___________________________________________________________________________

29

csökkenését minden bizonnyal a katalizátor protikus oldószerekkel szembeni érzékenysége okozza.

19. ábra

Merev ciklikus vagy biciklikus alapvázú foszfán-foszforamiditek

Az ANILAPHOS 2008-ban módosított változatával Leitner és Franció⁴⁶ AFME, DMIT és N-(1-fenilvinil)acetamid szubsztrátumokat már 99 % feletti enantioszelektivitással tudott hidrogénezni. Az eredeti ligandumban található N-metil szubsztituens helyett a királis N-(1- metil)benzil csoportot alkalmazták és a H0-binaftilt H8-binaftil csoporttal helyettesítették. A termék konfigurációját a binaftil axiális kiralitása határozza meg. A ligandum Ir-komplexe C=N kötés hidrogénezésében is aktívnak bizonyult. Ez volt az első olyan foszfán- foszforamidit ligandum, amivel 2-alkyl-kinaldint nagy enantioszelektivitással (97 %) redukáltak.

Zheng és munkatársai 2007-ben publikálták az (R,R)-THNAPHOS⁴⁷ és 2008-ban az (S)- HY-PHOS⁴⁸ ligandumokkal elért eredményeiket. 1-Naftilaminból kiindulva állítottak elő 1- (8-difenilfoszfáno)naftilamint, amihez (S)-klórdinafto[2,1-d:1′,2′-f]-1,3,2-dioxafoszfepint adva kapták a célvegyületet. A bonyolult szintézisút végén gyenge hozammal kapták a tiszta ligandumot, de a katalitikus eredmények igen jók lettek. Oldószertől függően AFME hidrogénezésében 92-99 %, míg -enolészter-foszfonátok hidrogénezésében 95-99 % enantioszelektivitást értek el. Sajnos a katalizátor aktivitásáról nem kapunk pontos információt e publikációkból, hiszen minden kísérletben teljes konverziót mértek 12 illetve 24 órás reakcióidőkkel 1 : 100-as katalizátor : szubsztrátum arány mellett 10 bar nyomáson.

___________________________________________________________________________

30

2.4.3. A vázban legalább egy sp

hibridizációjú szénatomot tartalmazó foszfán-foszforamiditek

Zheng és munkatársai 2004-ben publikálták a ferrocén vázú PPFAPHOS⁴⁹ ligandumot (20.

ábra), amivel 99 % feletti enantioszelektivitást értek el DMIT és AFME hidrogénezésében. Ez a ligandum már három sztereogén elemet tartalmaz, ezért elvileg nyolc optikailag aktív izomer állítható elő belőle (21. ábra).

20. ábra

A vázban legalább egy sp³ hibridizációjú szénatomot tartalmazó foszfán- foszforamiditek Az enantiomerikus viszonyban levő ligandumok ugyanakkora enantiomerikus dúsulást okoznak, de ellentétes lesz a termék túlsúlyban levő enantiomerének konfigurációja. Ezért a katalitikus vizsgálatok során a diasztereomerikus viszonyban levő ligandumok összehasonlítását kell elvégezni.

N-(1-fenilvinil)acetamid aszimmetrikus hidrogénezésében vizsgálták a különböző diasztereomerekkel mérhető szelektivitást. Az (Sc,Rp,Ra) 10,6 % (S), az (Sc,Sp,Ra) 99,6 % (S) míg az (Sc,Sp,Sa) konfigurációjú ligandum 82,6 % (R) enantiomerikus tisztaságot eredményezett. Tehát ennél a ligandumnál az axiális kiralitású binaftilcsoport a szelektivitást alapvetően meghatározó királis elem. Az H8-binaftil csoporttal szubsztituált analógját⁵⁰ 2005- ben készítették el, ami AFME és DMIT szubsztrátumokra 99,9 %-os enantioszelektivitásúnak bizonyult. Később a ligandumot α,β-telítetlen-észterek rézkatalizált aszimmetrikus konjugált

___________________________________________________________________________

31

redukciójában is tesztelték.⁵¹ Ebben a reakcióban is a terminális binaftilváz konfigurációja van a legnagyobb hatással a termék enantiomerikus tisztaságára.

21. ábra

Három eltérő sztereogén elemet tartalmazó vegyületből felírható optikailag aktív izomerek és a köztük lévő enantiomerikus és diasztereomerikus viszonyok

Hasonló szerkezetű a PEAPHOS⁵² ligandum (20. ábra), mely a ferrocenil helyett fenilvázra épül. AFME hidrogénezésében az (Sc,Ra) diasztereomer csak 48,5 % (R) míg az (Sc,Sa) diasztereomer 99,1 % (R) szelektivitást eredményezett. Tehát ennél a ligandumnál már a centrális kiralitású elem felelős a nagyobb mennyiségben képződő enantiomer abszolút konfigurációjáért.

Tudomásom szerint az egyetlen, pusztán sp³ hibridizációs állapotú atomokat tartalmazó híddal rendelkező ligandumot Crévisy csoportja állította elő.⁵³ Itt kívánom megjegyezni, hogy ezt a vegyületet csak dietilcink rézkatalizált konjugált addíciós reakciójában tesztelték, amiben ciklohex-2-enon szubsztrátumra 53 % szelektivitást mértek.

2.4.4. Foszfán-foszforamiditek szintézise

A szakirodalomban több módszert ismert foszforamiditek szintézisére (22. ábra).

22. ábra

MONOPHOS típusú ligandumok szintézise

___________________________________________________________________________

32

A legegyszerűbb, ha valamilyen diolt reagáltatunk PCl3-al bázis jelenlétében és az így képződött klórfoszfithoz primer vagy szekunder amint adagolunk (i). Ugyanez a termék képződik, ha előbb az amint, majd a diolt reagáltatjuk PCl3-al (ii). A Lefort és munkatársai által publikált módszer szerint a MONOPHOS hexametil-foszfortriamiddal is előállítható (iii).

A MONOPHOS típusú ligandumok egyszerű szintézise (két reakció egy reakcióedényben) nagy tagszámú ligandumkönyvtár gyors kialakítását teszi lehetővé.⁵⁴ Ezzel lehetővé vált a kívánt szubsztrátumra történő hatékony tesztelés, amit speciális automatizált multireaktorokban, ún. HTE módszerrel végeztek.

2.5. Alkilén-karbonátok mint zöld oldószerek

A ciklikus alkilén-karbonátok (23. ábra) az élő szervezetekre nem mérgező anyagok.⁵⁵ A megfelelő alkilén-oxid és szén-dioxid reakciójával állíthatók elő,⁵⁶ a természetben szén- dioxidra és alkoholokra bomlanak.⁵⁷ Poláros aprotikus oldószerek, alacsony a tenziójuk, magas a forrás- és lobbanáspontjuk,⁵⁸ ezért széles területen kerültek alkalmazásra.

Zsírtalanító, festékeltávolító szerként kiváló tulajdonságokkal bírnak, de kétkomponensű epoxiragasztók oldószereként, vagy lítium-ion akkumulátorok elektrolitjainak oldószereként is használhatók. Sőt, a propilén-karbonát emberi szervezettel szemben közömbös és kozmetikumokban is alkalmazható.

23. ábra

Környezetbarát karbonát-észterek

Reakcióikban az észterekre jellemző tulajdonságokat mutatnak; a feszített öttagú gyűrűben a karbonátcsoport erős negatív induktív effektussal rendelkezik, ezért az 1,3-dioxolán-2-on gyűrű 3-as, 4-es alkilén szénatomok és 2-es szénatomja nukleofil támadással szemben meglehetősen érzékenyek. Savas vagy lúgos közegben, megfelelően magas hőmérsékleten hidrolizálhatók és alkoholok jelenlétében átészterezhetők. Az aktív protonokat tartalmazó fenolok,⁵⁹ tiofenolok⁶⁰ és anilinszármazékok⁶¹ alkilezőszereként is használhatók. Például a dimetil-karbonát (DMC) kedvelt metilezőszer a rákkeltő hatású metil-jodid és dimetil-szulfát

___________________________________________________________________________

33

helyett. Ezeket a tulajdonságaikat figyelembe kell venni a reakciókörülmények megtervezésénél, amennyiben oldószerként akarjuk használni őket.

A kémiai reakciók oldószereként jelenleg nem játszanak meghatározó szerepet. Eddig mindössze Behr és munkatársai telítetlen zsírsavak palládium-katalizált hidroszililezésében,⁶² Börner és munkatársai regioszelektív ródium-katalizált hidroformilezésben⁶³ és irídium- és ródium-katalizált hidrogénezésben,⁶⁴ Reetz és Lohmer palládium-katalizált Heck-reakcióban⁶⁵ illetve Lenden ródium-katalizált intermolekuláris alkin-hidrociklizációban⁶⁶ alkalmazta oldószerként ezeket a vegyületeket.

Fizikai tulajdonságaik (1. táblázat) közül kitűnik a móltömegükhöz képest igen magas forráspontjuk és alacsony tenziójuk, ami lehetővé teszi akár magas hőmérsékletű reakciók egyszerű végrehajtását is. A dimetil-karbonáttal ellentétben lobbanáspontjuk is magas, így biztonságosan alkalmazható oldószerek. A reakciókörülmények tervezésénél azonban figyelembe kell venni, hogy a nagytisztaságú etilén-karbonát szobahőmérsékleten szilárd és a glicerin-karbonát viszkozitása kimagaslóan nagy!

1. táblázat Alkilén-karbonátok fizikai tulajdonságai

DMC EC PC GC BC

Móltömeg

(g/mól) 90,08 88,06 102,09 118,09 116,12

Forráspont

(ºC) 90 248 242 125-130^a 251

Olvadáspont

(ºC) 2-4 36 -49 -45

Párolgási sebesség^b

(25 ºC, n-BuAc = 1,00) 3,22-3,40 <0.005 <0.005 <0.005 <0.005 Lobbanáspont

(ºC) 17 160 135 >204 135

Sűrűség

(g/cm³, 25 ºC) 1,071 1,338^b 1,200 1,400 1,141

Viszkozitás

(25 ºC)^c 0,63 cP 2,56 cP^b 2,50 cP 61,0 cSt 3,15 cP

a 0,1 mmHg nyomáson mérve. ^b Egységnyi idő alatt elpárolgott anyag tömege egy tetszőlegesen választott anyagnál mért értékhez viszonyítva. Dimenzió nélküli, relatív érték. ^c Túlhűtött állapotban határozták meg. ^d Viszonyításképpen a víz viszkozitása 0,87 cP illetve 1 cSt.

___________________________________________________________________________

34

2.6. Heterogén fázisú aszimmetrikus hidrogénezés

Az eljárások atomhatékonysága és energiaigénye jelentősen javítható, ha a katalizátor könnyen eltávolítható a termék mellől. Erre általánosan alkalmazott módszer a homogén fázisú reakcióban használt katalizátor valamilyen szilárd anyagon (hordozón) történő rögzítése, ami új kémiai kötés kialakításával, ionos kötés létrehozásával, hidrogénhíd kötéseken keresztül, vagy a komplex bezárásával (entrapment) hajtható végre.⁶⁷

Kationos komplexek foszfor-polivolfrámsav (PTA) segítségével poláros hordozókon immobilizálhatók. Az eljárást Augustine és munkatársai dolgozták ki.⁶⁸ A PTA hidrogénhíd- kötésekkel kapcsolódik a hordozóhoz, mely erős sav, melyet a [Rh(COD)(PP')]BF4 könnyen deprotonál. A komplexet elektrosztatikus kölcsönhatás tartja a PTA környezetében (24. ábra).

24. ábra

Ionos komplex rögzítése PTA segítségével

A hordozók kiválasztása igen nagy körültekintést igényel. Fontos a szemcsék nagy mechanikai ellenálló képessége, hogy kevertetés hatására ne töredezzenek. A nagy fajlagos felület, a megfelelő pórustérfogat- és pórusátmérő is elengedhetetlen a katalizátor stabil rögzítéséhez. Az újfajta, szintetikus mezopórusos hordozók sokoldalúan alkalmazható és könnyen optimalizálható anyagok. Ilyenek például a SiO2 alapú hexagonális csatornákból álló MCM-41,⁶⁹ SBA-15,⁷⁰ vagy a köbös elrendeződésű SBA-16. Ezek pórustérfogata jellemzően 0,6 cm³/g feletti és a fajlagos felületük 700-1500 m²/g tartományba esik. Sheldon és munkatársai a katalizátor immobilizálásához ideális mezopórusos alumínium-szilikátot állítottak elő. A rendezetlen póruseloszlású TUD-1⁷¹ Al2O3 jellemzően 5 nm és 20 nm közötti

Foszfor- polivolfrámsav

(H PW O )

- ⁺

OH OH

OH

Szilárd hordozó

Királis hidrogénező katalizátor Hidrogénhíd-

kötés

Ionos kötés