S z e m é s z e t 113. 35—40. 1976.
A S zeg ed i O rvo stu d o m á n y i E g yetem S z e m k lin ik á ja (igazgató : K a k á n Á g o st egyetem i ta n á r ) közlem énye
A rifam picin szem cseppről
K A H Á S H É , L Á S Z L Ó I L O N A , H A M M E R H E L G A
Az 1961 ó ta m inden év nyarán 3-as típusú adenovirus által k iv álto tt és jár- ványszerűen fellépő pharyngoconjunctivális láz olyan lokálisan alkalm azható antibiotikum alkalm azását te tte kívánatossá, mely nemcsak a társfertőzéseket küzdi le, hanem antivirális hatású, és melynek stabilis magas koncentrációjú, semleges kém hatású oldata viszonylag olcsón állítható elő.
Az 1957-ben a L epetit cég által izolált rifam ycin nevű antibiotikum szár
m azékának a rifam picinnek adenovirus és a trachom a és inclusiós conjunctivitis kórokozója, a TR IC agent elleni hatékonyságát 1969-ben írtá k le [1, 2, 4].
A rifam picin ansa típusú molekula, mólsúiya 822, a rifam picin a rifam ycin SV. hidrazonja, ez a rifamycin molekulához kapcsolódó gyök felelős az a n tiv i
rális h atásért [5, 9].
A n y a g o k és m ódszerek
R im a c ta n (C IB A ) k a p s z u lá k b ó l 1,5 m g /m l r if a m p ic in t t a r ta l m a z ó o ld a t o t k é s z í te t
t ü n k és n itr o g é n g á z a l a t t a m p u llá z tu k . A z o ld a to k s t a b i l i t á s á t s p e k tro s z k ó p o s a n , m ik - ro b io ló g ia ila g és v é k o n y r é te g k r o m a to g r á f iá v a l v iz s g á ltu k . A m i n tá k e g y ré sz é n é - g y o rs s t a b il it á s i v iz s g á la to t is v é g e z tü n k . E g y -e g y a m p u l lá t 37- és 58 °C -on t a r t v a tá l r o l tu n k , m a jd a z o ld a to k k é m h a t á s á t , a z a b s z o rp c ió s m a x im u m n á l a z e x tin c tio v á l to z á s á t és a n ti b io t ik u s a k t i v i t á s á t h a t á r o z t u k m eg S ta p h y lo c o c c u s a u r e u s 8357 N C T O 42 és В а с . p r o t e u s - t h a s z n á lv a te s z t- m ik r o o r g a n iz m u s k é n t.
Eredmények
A rifampicin szemcseppet 10 napig 37 °C-on ill. 58 °C-on tárolva az abszorp
ciós m aximum helye nem változik, te h á t jelentős m értékben bom lásterm ék nem keletkezik és 37 °C-on táro lva az abszorpciós m axim um helyén az extinctio csakkb. 10— 11%-kal alacsonyabb, m int a 0 °C-on ta r to tt anyagé, az 58 °C-on
E
1. ábra. 10 n a p ig különböző hőfo ko n tárolt r ifa m p ic in szem csepp abszorbciós görbéje
35
2. ábra. 1. R ifa m y c in S V , 2. R if a m p i c in q u in o n , 3. D e sa c e ty l-rifa m p ic in , 4. N -D e m e ty l- r ifa m p ic in , 5. 3 -fo r m y l-r ifa m y c in S V , 6. R if a m p i c in ( L e p e tit) 1971., 1972., 1973., 1974-ben készü lt szem csep p 37- és 58 °C -on tárolva. V éko n yréteg kro m a to g ra m m (2 5 0 p
K ieselgel О la p ) , szolvens : K lo ro fo rm -m e ta n o l ( 2 : 1 )
ta r to tté pedig alig különbözik a 37 °C-on ta rto tté tó l (1. ábra). Bom lásterm éket krom atográfiásan sem tu d tu n k k im u tatni az évekig 0 °C-on ta r to tt szemcsep- pekben és a 2 hónapig 37 °C, illetve 58 °C-on ta r to tt szemcseppekben sem, ilyenek sem az évekig táro lt, sem pedig a különböző hőfokon t a r t o tt oldatokban nem voltak k im u tath ató k (2. ábra). A szemcsepp e lta rt
hatóságára vonatkozó számszerű ad atok az I. sz. táb lázatb an láth ató k . A k ü lönböző ideig tá ro lt anyagok antibiotikum ta rta lm á t az eredeti oldatnak száza
lékában fejeztük ki. A táblázatból láth ató , hogy a szemcsepp nitrogén a la tt am pullázva 0 °C-on évekig eltarth ató . A gyógyszerészeti technológiában szokásos különböző hőfokon történő tárolás tá jé k o zta tá st ad a hosszabb ideig szobahőn tö rté n t tárolás h atására vonatkozólag. Az 58 °C-on 4 hétig történő tárolás a kb. 4 évig szobahőn tö rté n t tárolásnak felel meg. A 2 hónapig 58 °C-on történő tárolás kb. 10 év szobahőn való tárolásnak felel meg, mikoris még mindig az eredeti rifam picin-hatás 56 százaléka m egm aradt.
5 beteg esetében összehasonlítottuk T etran és rifam picin szemcsepp adása u tá n az antibiotikum nak a conjunctivalis zsákból történő eliminatiós idejét.
E zért a betegek egyik szemébe rifam picint, a másik szemébe a rifampicinnel azonos koncentrációjú T e tra n t cseppentettünk, m ajd 10 percenként 6 mm á t m érőjű papírkoronggal könny m in tát v ettü n k . Ennek antibiotikum ta rta lm á t ág ár diffúziós módszerrel h atáro ztu k meg. Feltűnő, hogy 20—40 perc között a könnym inták antibiotikum ta rtalm á n a k rifam picin esetében kisebb a szórása,
36
I . táblázat A r ifa m p ic in szem csepp a n tib io tik u m ta rta lm a tárolás u tá n a z eredeti oldat a n tib io tik u m
ta r ta lm á n a k százalékában A
s z e m c se p p k é s z í
té s é n e k id ő p o n t ja
p H
T á ro lá s A n tib i o ti k u m - ta r t a lo m
h ő fo k a ,
°C i d ő t a r t a m a
s p e k tro s z - k ó p o s v iz s g á la t
m ik ro b io ló g ia i v iz s g á la t S ta p h y l o
co c c u s a u r e u s 8357
N C T O 42
В а с . p r o te u s
1971 6,85 0 4 év 100 — —
1972 6,38 0 1 év 100 100 100
1972 6,38 58 42 n a p 90 50 50
1973 7,07 0 10 n a p 100 100 —
1973 7,07 37 10 n a p 100 90 —
1973 7,07 37 60 n a p — 93 —
58 10 n a p 82 74
58 60 n a p — 77
1974 7,20 0 10 n a p 100 100 —
1974 7,20 37 10 n a p 89 84 —
60 n a p — 77
1974 7,19 58 10 n a p 87 78 —
60 n a p — 56
pglml
3. ábra. B if a m p i c in és T e tr a n szem cseppel kezelt betegek k ö n n y é n e k a n tib io tik u m ta rta lm a
m int T etran esetében és az első 30 perc u tán gyakorlatilag állandó szinten m arad legalább a 60-ik percig, míg T etran esetében 50 perc u tá n m inden esetben 0-ra csökken (3. ábra).
1971 ó ta használjuk a Szegedi Szemklinikán a rifampicin szemcseppet.
A II. sz. táb lázatb an az 1972— 1974 években ápolt azon betegek diagnózisát tü n te ttü k fel, akik rifampicin kezelésben részesültek. Legnagyobb szám ban
I I . táblázat 11)72— 74 években a S z O T E S z e m k lin ik á n
r ifa m p ic in n e l kezelt betegek
D ia g n ó z is E s e t
sz á m
3 t -A d e n o v iru s c o n j... 128
T r a c h o m a ... 62
Z á ra d é k b le n o r rh o e a ... 1
C o n j. fo llic u la ris ... 19
C o n j. a c u t a ... 39
C o n j. e h r ... 32
1 lcu s c o rn e a e ... 2
B le p h a ritis u lc e ro sa ... 3
V a c c i n i a - k e r a t i t i s ... 1
S te v e n s — J o h n s o n s y n d r ... 1
L g y é b ... 14
Ö s s z e s e n ... 302
4. ábra. A d e n o v iru s kö tő h á rtya g yu lla d á sb a n szenvedő beteg; kezelés előtt ( a , b ) és kezelés u tá n (c , d )
adenovirus conjunctivitisben m egbetegedetteket kezeltünk rifampicinnel.
A 4a ábrán egy nőbeteg alsó szem héja láth ató , a k ö tő hártya vérbő, duzzadt, kissé csomós, a vele szomszédos szemtekei kö tő h árty a igen vérbő kezelés előtt.
A felső szemhéji k ötő h árty a is vérbő, de kevésbé, m int az alsó, a felső szemhéj kifordítására pettyes vérzés jelent meg (4b ábra). 5 napos kezelés u tá n az alsó szemhéji k ö tő hárty a vérbősége csökkent (4c ábra), a szem tekei kö tő h árty a alsó fele m ár alig vérbő. A felső szemhéji k ö tő h árty án csak néhány tá g u lt ér látszik ( 4d ábra).
A 30 trachom ás súlyosabban m egbetegedett szem ét óránként rifampicin
5. ábra. T ra ch o m á b a n szenvedő beteg kezelés előtt ( a ) és kezelés u tá n ( b )
cseppel, a m ásikat 4 x T etran kenőccsel kezeltük. Szembetűnő volt, hogy a rifampicinnel kezelt szem 6 héten belül tünetm entessé v á lt (5a, b ábra).
A T etrannal kezelt szem trachom ás tünetei 6 hét a la tt alig változtak, és csak az első ellenőrző vizsgálat alkalm ával, 3 hónap m úlva kezdtek csökkeni.
32 beteg m indkét szem ét csak rifampicinnel kezeltük, teljes gyógyulást érve el.
5 napos csecsemő, kit a Női Klinikáról hoztak jobb szemének szem héja és a k ö tőh árty a vizenyősen duzzadt volt, a szemrésből gennyes váladék ürült, melyben sem Neisseria gonorrhoae, sem tenyésztéssel más baktérium nem volt, de a k ö tő h árty a hám sejtjeinek nagyobb részében H alb erstäd ter Prowazek zárványok voltak találhatók, m int az a záradék-blenorrhoea eseteiben lenni szokott (6. ábra). Percenként, m ajd óránként a d o tt rifampicin csepp re 1 nap a la tt gyógyult.
6. ábra. Z á r v á n y testek záradék blenorrlioeában szenvedő csecsemő kö tő h á rtya -h á m sejtjeib en
39
R endkívül hatásosnak bizonyult a rifampicin kezelés vaccinia keratitis, valam int Stevens-Johnson syndrom a esetében is, valam int oly bakteriális eredetű szemhéji k ö tő h árty a és szaru h á rty a folyam atok eseteiben, melyek kórokozói más rendelkezésre álló antibiotikum okra rezisztenseknek bizonyultak.
Megbeszélés
Vizsgálataink szerint a M aggi és mtsai [8] m unkája alapján készített 1000—
1500 /<g/ml rifam picin ta rta lm ú oldatunk lényeges koncentráció csökkenés nélkül eltarth ató . Becker és mtsai [3], valam int mások [6, 9] szövettenyészetben tisztázták , hogy m ár 100— 150 /ig/ml rifam picin alkalm as a T R IC agens, az adenovírusok, a Poxvírusok szaporodásának m eggátlására [4], sőt majom kísérletes tracho m ájának m eggyógyítására. Ism e rte te tt eredm ényeink szerint a rifam picin szemcsepp az emberi adenovirus kötőhártyagyulladás, valam int a trachom a záradék-blenorrhoea gyógykezelésére alkalm asnak bizonyult, annak ellenére, hogy a 100— 150 /ig/ml koncentráció a kötőhártyazsákban csak viszonylag rövid ideig biztosítható. E zért szükséges rövid időközökben:
óránként cseppenteni.
A T R IC agens szaporodása persze számos antibiotikum m al, így a tetra- ciklinekkel is gátolható. A rifam picinnel azonban először ju to ttu n k oly antibio
tikum birtokába, mely az adenovírus-kórképek leküzdésére alkalmas.
K öszönetét m ondunk a L ep etit (Milano) cégnek a rifam picin szubsztancia és a rifampicinnel rokon vegyületek rendelkezésre bocsátásáért.
Összefoglalás
1500 pg/ml rifam picint tartalm azó szemcseppet készítettünk mely N 2 a la tt am pullázva évekig tárolható. 3 típusú adenovírus-kötőhártyagyulladás, trachom a, záradék-blenorrhoea, valam int különféle conjunctivitisek ellen eredm énnyel alkalm aztuk.
IR O D A L O M : 1. B ecker, Y., Z a k a y—R o n es, Z . : N a tu r e , 222, 851 (1969). — 2. B ecker, Y ., A sch er, Y ., H im m e l, N . , Z a k a y—R ones, Zj. : N a tu r e , 224, 33 (1969). -— 3. B ecker, Y ., A sh e r, Y ., H im m e l, N ., Z a k a y—R o n es, Z . : N a tu r e , 225, 454 (1970). -— 4. B en - I s h a i, Z ., H eller, E ., G oldblum , N ., B ecker, Y . : N a tu r e , 224, 29 (1969). •— 5. B erg a m in i, N . , F o w st, G. : A r z n e im itte lfo rs c h u n g , 15, 951 (1965). •— 6. B in d a , G ., D om e- n ic h in i, E ., G ottardi, A ., O rla n d in i, B ., O rtelli, E ., P a c in i, В ., F o w st, G. : A r z n e im it te l
fo rs c h u n g , 21, 1907 (1971). — 7. F ö ltett, E . А . C ., P e n n in g to n , T . H . : N a t u r e , 230, 117 (1971). — 8. M a g g i, N ., P a sq u a lu cci, C. R ., B a llo tta , R ., S e n s i, P . : C h e m o th e r a p ia , 11, 825 (1966). — 9. W eh rli, W ., S ta e h e lin , M . : B a c te r io lo g ic a l R e v ie w s , 35, 290 (1971).
К а х а н н е - Л а с л о , И. , Х а м м е р , X .: О р и ф а м п и ц и н о в ы х гла зн ы х к а п л я х Г л а зн ы е к а п л и , с о д е р ж а щ и е 150 м к г/м л ри ф ам п и ц и н а, и з а п а я н н ы е в ам п у л ы при N 2, м о г у тх р а н и т ь с я годам и. Мы п о л ь з о в а л и с ь ими с х о рош и м эф ф ектом при следую щ их з а б о л е в а н и я х : ад ен о в и р у сн о е в о сп ал ен и е к о н ъ ю н к ти вы 3 ти пов, т р а х о м а , блен- н о р р е я , а т а к ж е р азл и ч н ы е ко н ъ ю н к ти в и ты .
К a h á n — L á s z 1 ó, I . a n d H a m m e r, H . : A b o u t the R ifa m p y c in eye-drops E y e - d r o p s c o n ta in in g 150 p g /m l R if a m p y c in w a s m a d e b y t h e a u th o r s w h ic h c a n b e s to r e d fo r y e a rs a m p o u le z e d u n d e r N„. I t w a s su c c e s fu lly a p p lie d a g a in s t th e a d e n o v ir u s c o n ju n c t iv i ti s o f 3 ty p e , tr a c h o m a , b le n o r rh o e a -c h la m o d o z o ic a a n d d if fe re n t k in d s o f c o n ju n c tiv itis .
F r a u К a h á n - I . L á s z l ó u n d H . H a m m e r : Ü ber d ie R if a m p i c in - A u g e n tro p fe n
E s w u rd e n 150 /tg /m l R if a m p ic in e n t h a l te n d e A u g e n tro p f e n b e r e ite t, d ie u n t e r N._, in A m p u lle n g e fü llt ja h r e la n g a u f b e w a h r t w e rd e n k ö n n e n . I n 3 T y p e n v o n A d e n o v iru s - B in d e h a u te n tz ü n d u n g e n , im F a lle v o n T ra c h o m , E in s c h lu s s - B le n n o rrh o e so w ie u n t e r s c h ie d lic h e r B in d e h a u t e n tz ü n d u n g e n w u rd e n d ie T ro p fe n e rfo lg re ic h a n g e w e n d e t.
