Bakteriális fertőzések diagnosztikája és prognosztikája májcirrózisban
1) Májcirrózisban igazoltam, hogy a bakteriális fertőzések szerológiai diagnosztikájában a preszepszin, mint új pro-inflammatórikus akut fázis fehérje javítja a C-reaktív protein (CRP) diagnosztikus hatékonyságát. Előrehaladott betegségstádiumban azonban a preszepszin diagnosztikus hatékonysága csökken. Ennek oka egyrészt a patológiás bakteriális transzlokáció és a tartósan fennálló gyulladásos állapot, másrészt pedig bizonyos betegségspecifikus szövődmények – mint például veseelégtelenség – jelenléte.
2) A preszepszinről bizonyítottam továbbá, hogy önmagában a súlyos, szervelégtelenséggel szövődött bakteriális infekciók azonosításában hatékony májcirrózisban és diagnosztikus pontossága ebben a vonatkozásban megegyezik a prokalcitoninéval (PCT) és egyértelműen jobb mint a CRP.
3) Prospektív klinikai tanulmányban igazoltam, hogy a májcirrózishoz társuló bakteriális fertőzések során a makrofág eredetű, szolúbilis (s)CD163 molekula akutan kialakuló, jelentős megemelkedése (>7000 ng/mL) túlzott mértékű anti-inflammatórikus állapotot jelez és kedvezőtlenül befolyásolja a túlélést. A magas sCD163 szintről bizonyítottam továbbá, hogy a betegség súlyosság és az extenzív pro-inflammatórikus válasz mellett a rövidtávú halálozás független kockázat tényezője.
4) A bakteriális infekció jelenlétének hiányában fennálló emelkedett CRP szint (>10 mg/L) májcirrózisban prospektív klinikai vizsgálatban igazoltam, hogy a patológiás bakteriális transzlokáció jelenlétét reprezentálja és a fertőzéses epizódok kialakulásának rövidtávú előrejelzésére alkalmas új, a betegség súlyosságtól független szerológiai markere.
Bakteriális fertőzések előrejelzése májcirrózisban
5) Májcirrózisban a bakteriális infekciók kialakulása szempontjából a beteg kórtörténetében szereplő megelőző fertőzéses epizód tényét új, a betegség súlyosságától független, és azzal megegyező fajsúlyú klinikai kockázati tényezőként azonosítottam. A korábbi fertőzés és a betegségsúlyosság hatásukat tekintve additívak.
6) Megállapítottam, hogy a májcirrózishoz társuló immundiszfunkciós szindróma (CAID) szerzett hajlamosító tényezői mind a kezdeti, mind pedig az előrehaladott betegségstádiumok esetén nagyobb jelentőséggel bírnak a bakteriális fertőzések kialakulásában, mint a veleszületett fogékonyságot reprezentáló celluláris mintázatfelismerő receptor (PRR) gének funkcionális polimorfizmusai.
7) Májcirrózisban prospektív klinikai vizsgálatban bizonyítottam, hogy a kóros bakteriális transzlokáció folyamatához az ismert NOD2 rizikó variánsok [L1007fsinsC −/C, R702W C>T vagy G908R G>C] és a TLR2 [−16934T>A] vagy TLR4 [D299G] polimorfizmusok nem járulnak hozzá jelentős mértékben. Ez tükröződik egyrészt a PRR génpolimorfizmusok és a bakteriális transzlokáció ismert szerológiai markerei, másrészt pedig annak klinikai megnyilvánulásai, mint a dekompenzált betegségstádium kialakulása vagy a májbetegséghez kapcsolódó halálozás, közötti kapcsolat hiányában.
8) Májcirrózisban a szolúbilis PRR-k közül a komplement rendszer lektin molekuláinak csökkent szintjeit a CAID szindróma új alkotóelemeiként azonosítottam. A mannóz-kötő lektin (MBL) és a fikolin molekulák (FCN-2 és FCN-3) szérumszintjei előrehaladott májcirrózisban jelentősen csökkennek, mely állapotról igazoltam, hogy bakteriális fertőzések kialakulására hajlamosít. Májcirrózisban az infekciók kialakulásának kockázata szempontjából a FCN-2 és FCN-3 deficienciák szinergista hatásúak. A lektin molekulák csökkent szintjei pedig a májsejtek szintetikus kapacitás-károsodásának következményei.
9) Májcirrózisban az abszolút mannóz-kötő lektin hiányról (< 100 ng/mL) és a haptoglobin 1-1 fenotípusról – melyekről ismert, hogy genetikaliag meghatározottak – prospektív klinikai tanulmányban bebizonyítottam, hogy a bakteriális fertőzések új szerológia kockázati tényezői.
Bakteriális transzlokáció előrejelzése és szerepe a progresszív betegségforma kialakulásában
10) Különböző, krónikus vékony- és vastagbélgyulladással járó kórképek (májcirrózis, primér szkerotizáló kolangitisz, gyulladásos bélbetegségek és cöliákia) egyidejű vizsgálatával igazoltam, hogy a bélbaktériumok sejtfelszíni glikán komponensei és fehérjéi ellen kialakuló szerológiai válasz nem egy adott kórképre, hanem a bakteriális
transzlokáció kórfolyamatára specifikus. Az IgA izotípusú anti-mikróbiális antitestek a kóros bakteriális transzlokáció általam újonnan azonosított szerológai markerei.
11) Az IgA izotípusú anti-mikróbiális antitestképződésben a bélhez kapcsolt limfoid szövet (GALT) részvételét és a kóros mukózális transzlokáció szerepét a szekretoros komponens jelenlétével bizonyítottam.
12) Igazoltam továbbá, hogy az IgA izotípusú mikróbiális antitestek, mint az anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA), az anti-OMP PlusTM és az anti-neutrofil citoplazmatikus antitestek [ANCA], előfordulása májcirrózisban gyakori és kapcsolatot mutat az előrehaladott betegségstádiummal, valamint a portális hipertenzió jelenlétével.
Májcirrózis hiányában az antitestek előfordulási gyakorisága krónikus májbetegségekben, a primér szklerotizáló kolangitiszt kivéve, nem különbözik az egészségesekben észleltekétől.
13) Prospektív klinikai vizsgálatban az IgA izotípusú ASCA és ANCA antitestek jelenlétét a májcirrózishoz társuló bakteriális fertőzések új szerológia kockázati tényezőiként azonosítottam.
14) Igazoltam, hogy primér szklerotizáló kolangitiszben (PSC) a bél veleszületett immunrendszeréhez tartozó glikoprotein 2 (GP2) és a citoszkeletális filamentózus (F) aktin fehérjék ellen fokozott IgA izotípusú antitestképződés észlelhető. Az anti-GP2 IgA kialakulásában a GALT és a kóros mukózális transzlokáció szerepét a szekretoros komponens jelenlétével bizonyítottam.
15) Az anti-GP2 IgA-t ról igazoltam továbbá azt is, hogy a krónikus májbetegségek differenciál diagnosztikájában a PSC betegségspecifikus markere.
16) Prospektív klinikai vizsgálatban az IgA izotípusú anti-GP2 és anti-F-aktin antitestek jelenlétét a progresszív betegséglefolyás új szerológia kockázati tényezőiként azonosítottam, mely a betegségsúlyosságtól független és a kórkép patogenezisében kulcsfontosságú bél-máj kölcsönhatás új aspektusait tárja fel.