Levosimendan alkalmazása iszkémiás szívbetegségben

A heveny szívelégtelenség témakörével részben átfedő, mégis pár aspektusában speciális alkalmazási területe a levosimendannak az iszkémiás szívbetegségben való felhasználás.

Már 1994-ben Rump és mtsai. Langendorff szerint[291] izolált és perfundált nyúlszív modelljében szelektív koronária okklúzió által létrehozott regionális iszkémiában igazolta a levosimendan kedvező hatását.[292] Javult a szisztolés bal kamra funkció, a koronáriák keringése, és az iszkémiának kitett területen kialakuló infarktus kiterjedése csökkent. Az infarktust csökkentő hatás magyarázata homályos, ugyanis a szer kizárólag az iszkémia

47

alatt került alkalmazásra, melyet reperfúzió nem követett. A kollaterális keringésre gyakorolt, illetve az oxigén kínálat/kereslet arány alakulásában megnyilvánuló kedvező hatás merült fel leginkább magyarázatként. Figyelemre méltó észrevétele volt ezen tanulmánynak, hogy a pozitív inotrop hatáshoz mérten a koronáriaáramlás relatíve nagyobb mértékben nőtt levosimendan hatására foszfodiészteráz-gátlókkal (milrinon, amrinon) való összevetésben, illetve dózis-hatás összefüggések mérése során. Ezek alapján felmerült a levosimendan intracelluláris Ca²⁺-szint csökkentő, vagy legalábbis ezt antagonizáló hatása, melyet ekkor még a feszültségfüggő szarkolemmális Ca²⁺-csatornák gátlásával magyaráztak.

Később, Yokoshiki és munkatársainak kísérleteiben derült fény arra, hogy a levosimendan nem az L-típusú Ca²⁺-csatornák (ICa(L)) agonistája, hanem a glibenclamid-érzékeny ATP-szenzitív K⁺-csatornák nyitási valószínűségét növeli, és közvetlen hatással nem bír a ICa(L) csatornákra. Feszültség-rögzítéses patch-clamp mikroelektrofiziológiai módszerrel, patkány szívből izolált kamrai miociták, illetve patkány a. mesenterica superiorból izolált vaszkuláris simaizomsejtek sejtmembránjában is sikerült igazolni ezen hatást.[270, 274]

Ezt követően in vivo állatkísérletekben került demonstrálásra a levosimendan hatása koszorúér okklúzió majd reperfúzió modelljében.[272, 290, 293] Csökkent az infarktus kiterjedése, javult a subepikardiális és midmiokardiális kollaterális keringés, és KATP-csatorna antagonista együttes alkalmazásával igazolható volt, hogy a hatás független a miofilamentumok Ca²⁺-szenzitizációjától, hanem egyértelműen a KATP

agonista hatásnak köszönhető.[272] Definitív végleges coronaria okklúzió okozta, gyógyult miokardiális infarktus kisállatkísérletes modelljében javította a szer az állatok túlélését.[293] Ugyanígy lezajlott miokardiális infarktus után károsodott pumpafunkciójú sertés állatmodellben a krónikus per os levosimendan kezelés csökkentette az infarktus méretét, és a bal kamra dilatáció mértéke is csökkent, jelezve talán a remodellációra való kedvező hatást.[294] Markou és munkatársai izolált kamrai miocitákon, szimulált iszkémia-reperfúzió okozta károsodás in vitro modelljében igazolták a levosimendan előkezelés (farmakológiás prekondícionálás) hatásosságát iszkémiás-reperfúziós károsodás csökkentésében. A tanulmány rámutatott, hogy a levosimendan előkezelés protektív hatásában szerepet játszanak bizonyos mitogén aktivált protein kinázok

48

(MAPK), mint a foszfatidil-inozitol-3-kináz (PI3K)/Akt, az extracelluláris szignál-regulált kináz (ERK) 1/2, és a p38-MAPK által mediált jelátviteli útvonalak.

Az előzőekkel ellentmondásban Du Toit és mtsai. in vivo nagyállat szívinfarktus modelljében nem volt mérhető a levosimendan kezelés után érdemi javulás a pumpafunkció és az infarktus méretének tekintetében.[290] Talán ezen eredmények magyarázhatók a modell nem szerencsés megválasztásával: a bal koszorúér főtörzs okklúziójával kiváltott károsodás vélhetően túl drasztikus volt ahhoz, hogy érdemben javulást lehessen mérni egy farmakológiás kezelés után.

Nem sokkal később humán klinikai vizsgálatok számoltak be a levosimendan kedvező hemodinamikai hatásairól akut koronária szindrómát követően sikeres perkután koronária intervención (PCI) átesett betegekben alkalmazva a szert. Minden koszorúéren kedvezőbb áramlás volt mérhető (az infarktussal összefüggésbe hozható koszorúéren is javult a coronaria flow reserve: CFR), javult a szív szisztolés funkciója (az ejekciós frakció nőtt), csökkent a hipokinetikus szegmentumok száma, és nem rontotta a szer a diasztolés funkciót.[295-297] A nagy multicentrikus, randomizált, kontrollált RUSSLAN tanulmányban szignifikánsan kisebb 180 napos mortalitást mértek a levosimendannal való kezelés hatására szívelégtelenséggel szövődött akut miokardiális infarktuson átesett betegek körében.[298]

Más a helyzet sztenotikus koszorúér keringés mellett alkalmazott levosimendan kezelés esetén. A szer által okozott vazodilatáció meghaladja egy adott koszorúér által ellátott szívizomterület oxigénigénye által megszabott (egyebekben a normál autoregulációs viszonyok által is biztosított) vérellátási szükségletet.[299] Ezáltal egy adott miokardium régió vérellátása a mindenkori nyomásviszonyoktól fog függni, és nem a valós metabolikus igények által lesz szabályozva. Az egész szívet, annak minden intakt autoregulációjú koszorúerét érintő vazodilatáció az ateroszklerotikusan szűkült érrendszeren így steal-jelenség miatt relatív hipoperfúzióhoz vezet.[300] Az eleve károsodott vérellátású szívizomterület oxigénellátása tovább csökken, amit tovább ront feltehetően a szer tachikardizáló hatása, és összességében paradox módon a sztenotikus érrendszer által ellátott szívizomzat kontraktilis funkciója romlik, mely a szív globális szisztolés funkciójára is kihatással lehet.[301] Az ép vérellátású területekre gyakorolt pozitív inotróp hatás és a sztenotikus érellátású területeken érvényesülő kontraktilitásromlás eredőjeként a szív globális funkciója az egyes területek arányán

49

múlik. A határterületeken pedig az így fokozódó mechanikus feszülés fokozhatja az adott területen az apoptózist, a remodelláció folyamatát, és az aritmiakészséget.[290, 300]

Összefoglalva tehát három területre választhatjuk a miokardiális iszkémiában nyert ismereteinket a levosimendan hatásáról. Egyrészt elmondható, hogy heveny szívinfarktus után, sikeres revaszkularizációt követően a levosimendan hosszabb távon javítja a károsodott szívizomzat pumpafunkcióját, melynek hátterében a pozitív inotrop hatás, a revaszkularizált érterületek javuló perfúziója állhat, illetve felmerül a szer közvetlen antiiszkémiás hatása a mitokondriumok szintjén (bár ezirányban még humán vizsgálatok nem történtek).[272, 295, 296] Másodrészt a végleges koszorúérokklúzió okozta, nem revaszkularizált szívinfarktus eseteiben hosszabb távon szintén kedvező a levosimendan kezelés, melynek hátterében a remodelláció késleltetése, a kollaterális keringés javítása állhat, esetlegesen a szív globális pumpafunkciójának támogatása (mely értelemszerűen csak a nem károsodott területeken keresztül fejti ki hatását).[293, 294]

Harmadrészt azonban a nem megoldott, és nem minden eret érintő koszorúér szűkületek esetén a szer alkalmazása veszélyekkel járhat, az érintett szívizom területen iszkémiát provokálhat a vazodilatáció és a tachikardizáló hatás kiváltotta steal-jelenség miatt, másrészt az érellátási területek határzónáin remodelláció és ritmuszavarok indukálásával hosszabb távon is ronthatja a betegség kimenetelét.[290, 300, 301] Hozzá kell tennünk, hogy a három eset közül az utóbbi két aspektusra vonatkozóan még hiányosak az ismereteink, egyelőre csak állatkísérletes eredmények állnak rendelkezésünkre.