Lehetséges kölcsönhatás a citokinek és az EVk között

A T-sejtek által kibocsátott EVk biológiai hatását azonban nem érdemes önmagában értékelni, hiszen azok oldott állapotú hírvivőkkel, citokinekkel együtt kerülnek az extracelluláris térbe [1, 2, 31, 387, 388], illetve annak jól körülhatárolt részére, mint például az immunológiai szinapszisba. Számos megfigyelés támasztja alá azt is, hogy maguk az EVk képesek kiváltani egyes citokinek felszabadulását [148, 220, 389–391] – sőt, az IL-1β maga is EVk segítségével kerül ki az extracelluláris térbe [86, 94, 121]. Mégis, ezidáig igen kevés olyan tanulmány született, amely az EVk és valamely citokin együttes hatásának megfigyelésére összpontosított. Az egyetlen korábbi, ilyen megközelítéssel véghezvitt vizsgálat eredményei szerint a T-sejtek, melyek aktivált T-sejtek által kibocsátott EVk és IL-2 jelenlétében indultak osztódásnak, más citokineket termeltek a későbbiekben, mint csupán IL-2 jelenlétében [388].

Az IL-2 egy a T-sejtek által termelt és alapvetően autokrin módon ható faktor, mely az immunológiai szinapszis jól behatárolt terében fejti ki hatását, így a Wahlgren és munkatársai által vizsgált kísérleti rendszerben is ennek megfelelően választottak T-sejteket mind az EVk forrásául, mind pedig recipiens sejtként. Recipiens sejt azonban természetesen akár az antigént prezentáló partner sejt is lehetne, hiszen Mittelbrunn és munkatársai azt találták, hogy a T-sejtek az immunológiai szinapszison keresztül exoszómákba csomagolt szabályozó RNS molekulákat képesek partnerüknek átadni [384]. Ez olyan korai megfigyeléseket is új megvilágításba helyezhet (felvetve a citokinek mellett az EVk szerepét), mint az U937 monocita sejtvonalon megfigyelt változások T-sejtes sejtkultúra felülúszója hatására [392]. Nemcsak a közvetlen közelben tartózkodó sejtekre hatnak továbbá az antigén felismerésének következtében termelt citokinek, hanem az immunológiai szinapszis területén kívül eső membránterületekről olyan citokinek (például IL-6 vagy TNF) is felszabadulnak, melyeknek jelentős távolhatása is van [355, 393].

A TNF kibocsátását ugyan jellemzően az antigént bemutató sejtekhez kötjük, és igen fontos a T-sejtekre kifejtett hatása [394–396], azonban régóta ismert a szerepe a

38

fordított irányú kommunikációban is. Erre példa az a megfigyelés, miszerint a TNF jelentősen módosítja monociták készségét arra, hogy antigéneket mutassanak be [397, 398] – akár autokrin módon hatva, akár a közelben éppen aktiválódó T-sejtekből az említett módon felszabadulva. Egészen más módon is befolyásolhatják továbbá a TNF fehérjecsaládba tartozó fehérjék az antigének bemutatásának sikerét kostimulációs funkciójuk révén [399–401]. Mivel az antigének bemutatását az EVk is több ponton befolyásolják [373], logikusan adódik a feltételezés, hogy a két szabályozási mechanizmus között létezik valamiféle kölcsönhatás.

Különösen érdekes az EVk és TNF hatása közötti kapcsolat vizsgálata annak fényében, hogy a TNF előfordulhat a sejtmembrán integráns részeként, EVk felszínén [153, 154] és oldott formában is [396, 402, 403]. A TNF hatása szempontjából ugyanakkor egyáltalán nem mindegy, hogy – mátrixmetalloproteinázok általi hasítás után – valóban oldott hírvivőként vagy membránhoz kötött formában van jelen, hiszen más jelátviteli útvonalak indulnak a kétféle ligandról [402, 404]. A TNF receptoráról kiinduló jelzések sejtosztódáshoz, a génátíródás megváltozásához, vagy akár apoptózishoz is vezethetnek [405]. Kevésbé ismert még, hogy milyen jelátviteli utakat befolyásol a sejtfelszíni TNF receptorként [402, 406]. A TNF receptorai megjelenhetnek továbbá az extracelluláris térben – akár EVk felszínén is [407, 408]. Ez a sejtfelszíni receptorokkal versengve egyrészt egy szabályozó mechanizmus lehet, másrészt viszont az IFN példájából kiindulva a citokin szállítását is elősegíthetik az EVk felszínéhez kötötten [409].

A direkt kölcsönhatásokon kívül feltételezhető az is, hogy a TNF kibocsátását – ahogyan más citokinekét is – szintén befolyásolja az EVk jelenléte. Ezt támasztja alá az a megfigyelés is, hogy T-sejtek által kibocsátott EVk jelenlétében megváltozott a vizsgált monocita sejtek által termelt TNF mennyisége [383]. Az egyes autoimmun betegségekben az anti-TNF biológiai terápiák kiemelkedő hatékonysága [410–413]

ellenére alig találunk az említett példán kívül utalást arra, hogy az EVk jelenléte, vagy hiánya (például egy olyan jól bevált kísérleti rendszerben, ahol a rekombináns citokint pufferben oldva adták hozzá egy sejtvonalhoz) hogyan befolyásolja a TNF hatását.

Az extracelluláris térben élettani körülmények között egyaránt fellelhető citokinek és EVk hatása között tehát számos ponton kialakulhat kapcsolat. Indirekt bizonyítékok alapján úgy gondoljuk, hogy ilyen kölcsönhatást közvetíthet a kibocsátás

39

segítése, citokinkötés és szállítás a keringésben, versengés a sejtfelszíni receptorral, a citokinek jelátvitelét vagy termelődését befolyásoló sejtfelszíni receptorok aktiválása, vagy a transzláció szabályozása miRNS célsejtbe juttatása révén. Az elméleti lehetőségen túl azonban nagyon kevés kísérleti adattal rendelkezünk a pontos mechanizmusokról. Márpedig ha valóban képesek az EVk modulálni a citokinek hatását, az minden bizonnyal pontosíthatná a citokinekről, sőt közvetve az egész immunrendszer működéséről alkotott ismereteinket.

Különösen fontos lenne a már ma is sikeresen kiaknázott terápiás célpontok élettani szerepét minél pontosabban feltárni, hiszen ez járulhat hozzá ahhoz, hogy még hatékonyabbá, biztonságosabbá és akár személyre szabottá tudjuk tenni a terápiát. Ilyen terápiás célpont a TNF is, melynek kiiktatásán alapul az egyik leghatékonyabb kezelés bizonyos autoimmun betegségekben. Bár a mindennapi orvosi gyakorlat részévé váltak az ilyen módon ható szerek, a célba vett citokinekről alkotott ismereteink még ma sem teljesek. A mozaik egy jelentős, de még hiányzó darabja lehet az EVk hatásának figyelembe vétele a citokinnel kapcsolatos eredmények értelmezésekor.

40