7. EREDMÉNYEK
7.3. EGFR-TKI kezelés prediktív faktorainak vizsgálata tüdőrákban
7.3.3. Klasszikus és ritka EGFR mutációk előfordulási gyakoriságának
A vizsgált 814 tüdő adenocarcinomás betegből 580 volt KRAS vad típusú (wt) (71%) és 216 volt KRAS mutáns (27%). Tizennyolc esetben (2%) nem történt KRAS analízis (53. ábra A). 42 klasszikus EGFR mutációt (5%) (négy betegnél egyidejű KRAS mutációval), 49 ritka EGFR mutációt (6%) (aminosav cserével járó, nem-klasszikus mutáció; három betegnél egyidejű KRAS mutációval), és 27 szinonim mutációt (3%) (aminosav cserével
nem járó, nem-klasszikus mutáció; kilenc betegnél egyidejű KRAS mutációval) detektáltunk (53. ábra B). Az esetek 59%-ában (n=480) kettős vad (wt EGFR/wt KRAS) mutációs státuszú daganatot találtunk.
53. ábra. A EGFR és KRAS mutációk megoszlása tüdő ADC-ben. A: Mutációs státusz a teljes kohorszban (n=814), B: A mutációs státusz és a nem között nincs szignifikáns összefüggés.
C: A KRAS mutáció pozitív betegek szignifikánsan fiatalabbak, mint a klasszikus EGFR mutáció pozitívak, vagy mint a wt EGFR/wt KRAS daganatban szenvedők (p=0.0002). D: Ellentétben a
klasszikus EGFR mutációval, a ritka EGFR mutációk szignifikáns összefüggést mutatnak a dohányzással (p=0.0062). WT: wild-type (wt).
Kiemelendő, hogy öt beteg esetében G719X vagy L861Q, ritka, szenzitizáló EGFR mutációt detektáltunk147. Vizsgálatunkban a 2014. július 28-án lekért COSMIC adatbázisban tüdődaganatokban már leírt szinonim és ritka EGFR mutációkat (n=33) azonosítottunk148. 20 esetben más szervi malignus daganatban már közölt mutációt találtunk, és emellett 45, eddig nem publikált új mutációt mutattunk ki.
EGFR T790M rezisztencia mutáció nem volt egyetlen esetben sem kimutatható. 16 betegnél összesen 39 mutációt azonosítottunk, ami azt jelenti, hogy ezen betegek daganatai komplex mutációs mintázatot (legalább két különböző EGFR mutáció egyidejű jelenléte egy mintán belül) mutattak.
A KRAS mutáns ADC-s betegek szignifikánsan fiatalabbak voltak, mint a klasszikus EGFR mutáns, vagy mint a wt EGFR/wt KRAS daganatban szenvedők (p=0.0002) (53. ábra C).
A klasszikus EGFR mutáció szignifikáns összefüggést mutatott a sohasem dohányzott státusszal az összes többi mutációs állapothoz képest (p<0.0001) (53. ábra D). A ritka EGFR mutációk dohányzáshoz társultak, szemben a klasszikus EGFR mutációkkal (p=0.0062) (53. ábra D).
7.3.3.1. Az EGFR/KRAS mutációs státusz és a túlélés vizsgálata.
A klasszikus vs. ritka EGFR mutációk különböző hatással voltak a betegek teljes túlélésre. Klinikai utánkövetési adat, beleértve a teljes túlélést is, 419 előrehaladott stádiumú (nem reszekált IIIA, továbbá IIIB – IV) betegnél állt a rendelkezésünkre (19.
táblázat).
19. táblázat. Az utánkövetési adatokkal rendelkező, előrehaladott stádiumú ADC-ben szenvedő betegek (n=419) főbb klinikopatológiai jellemzői
A túlélés elemzésekor vizsgáltuk a nem, az életkor, az ECOG PS, a betegség stádiuma, a dohányzás, valamint a daganat EGFR/KRAS mutációs státuszának szerepét. A férfiak teljes túlélése lényegesen rövidebb volt mint a nőké (HR, 1.32; 95% CI, 1.04–1.66; p=0.0195).
A jó performansz státusszal (ECOG PS 0) rendelkező betegek teljes túlélése szignifikánsan hosszabb volt, mint az ECOG PS 1-2 betegeké (HR, 2.07; 95% CI, 1.63– 2.62; p<0.0001)
(54. ábra A). A IIIB vagy IV stádiumú daganatban szenvedők teljes túlélése rosszabb volt, mint a reszekción át nem esett, de IIIA stádiumú betegeké (HR, 0.637; 95% CI, 0.478–
0.850; p=0.002) (54. ábra B), ugyanakkor a IIIB és IV stádium között nem találtunk túlélésbeli különbséget. Kedvezőbb volt a teljes túlélés a sosem dohányzottaknál, összehasonlítva a valaha dohányzottakkal (HR, 0.666; 95% CI, 0.497–0.892; p=0.0063) (54. ábra C). A klasszikus EGFR mutáció jelentős túlélési előnnyel járt, összevetve a wt EGFR-rel (HR, 0.58; 95% CI, 0.37–0.91; p=0.020), vagy a KRAS mutációval (HR, 0.52; 95%
CI, 0.31–0.89; p=0.0167) (54. ábra D). Ezzel ellentétben a teljes túlélést illetően nem volt szignifikáns különbség a ritka EGFR pozitív, a wt EGFR és a KRAS mutáns esetek között.
Kiemelendő, hogy a KRAS mutációnak nem volt teljes túlélést befolyásoló hatása.
A multivariációs túlélési elemzések azt mutatták, hogy az ECOG PS és a betegség stádiuma mellett a klasszikus EGFR mutáció is független prediktív faktora túlélésnek (HR, 0.45; 95%
CI, 0.25–0.82; p=0.009) [http://links.lww.com/JTO/A803].4 Kiemelendő, hogy ezzel szemben a ritka EGFR mutáció nem volt a teljes túlélés szignifikáns, független előrejelzője.
54. ábra. Kaplan-Meier túlélési görbék az előrehaladott stádiumú ADC betegek medián teljes túlélésére vonatkozóan. A: ECOG PS 1–2 vs. ECOG PS 0; p<0.0001. B: IIIB–IV vs. IIIA stádium;
p = 0.002. C: sosem dohányzott vs. valaha dohányzott; p=0.006. D: EGFR klasszikus mutáns tumoroknál a medián OS szignifikánsan hosszabb volt, mint wt EGFR/wt KRAS tumoroknál
(p=0.02), vagy mint KRAS mutáns tumoroknál (p=0.002), de nem volt hosszabb, mint ritka EGFR mutáns tumoroknál p=0.529).
4 A kiegészítő digitális tartalom elérhetőségét […] jelöltük.
7.3.3.2. Az EGFR mutációs státusz és az EGFR-TKI terápiára adott válasz.
Függetlenül a terápiás vonal sorszámától, a IIIB/IV stádiumú, klasszikus EGFR mutáció pozitív ADC-ben szenvedő betegeknél szignifikánsan magasabb terápiás válaszarány (response rate, RR) volt megfigyelhető, szemben a ritka EGFR mutáns daganatban szenvedőkkel (71% vs. 37%; p=0.039) [http://links.lww.com/JTO/A803].
Ez a különbség megjelent egy statisztikailag nem szignifikáns, de klinikailag jelentős medián PFS különbségben is (klasszikus EGFR mutáció: 12.0 hónap, ritka EGFR mutáció:
6.2 hónap; (p=0.076) [http://links.lww.com/JTO/A804]. A medián teljes túlélésben nem találtunk szignifikáns különbséget a fenti két betegcsoport vizsgálatakor (p=0.212). Fontos kihangsúlyozni, hogy amikor az összehasonlítandó csoportokat úgy állítottuk össze, hogy klasszikus EGFR mutáció plusz szenzitizáló ritka EGFR mutáció (G719 vagy L861)147 vs.
egyéb ritka EGFR mutáció, akkor a terápiás válaszarányban szignifikáns különbséget tudtunk detektálni (RR 70% vs. 36%; p=0.044) (55. ábra).
55. ábra. Terápiás válaszarány összehasonlítása EGFR klasszikus mutáció pozitív plusz szenzitizáló ritka EGFR mutáció pozitív vs. egyéb ritka EGFR mutáció pozitív tüdő ADC-k között
Érdemes kiemelni, hogy ezt a felbontást alkalmazva ugyancsak szignifikáns volt a különbség a PFS-ben is (p=0.048) (56. ábra A) és az OS-ben is (p=0.01) (56. ábra B).
56. ábra. A: PFS és B: OS összehasonlítása EGFR klasszikus mutáció pozitív plusz szenzitizáló ritka EGFR mutáció pozitív vs. egyéb ritka EGFR mutáció pozitív tüdő ADC-k között
A B
7.3.4. EGFR protein expressziót befolyásoló protokoll modifikációk tüdő