Kardiovaszkuláris rendszerre ható szerek néhány

sztereokémiai és farmakológiai vonatkozása, irodalomjegyzék

A természetben látszólag magas fokú a szimmetria, de molekuláris szinten az aszimmetria dominál. Minden - egy élő organizmusban zajló - biokémiai eseményt enzimek irányítanak. Minthogy az enzimek többsége e folyamatokban igen magas kémiai szelektivitással működik, a szubsztrát kiralitásától függően, egy adott bioaktív keverék enantiomerei más-más biológiai jelenségeket idézhetnek elő az illető szervezet működésében.

A szintetikus gyógyszerkémia számára komoly kihívást jelent a mind több és bonyolultabb szerkezetű természetes vagy szintetikus vegyület optikailag tiszta formában történő előállítása. A farmakológiai szempontból értékes királis vegyületek nagy részét igen sokáig racemátként dobták piacra, mely tény napjainkra megváltozott. Az enantiomerek szelektív előállítása és gyakorlati alkalmazása ma már nem elméleti kuriózum, hanem szigorúan ellenőrzött tisztasági követelmény.

Amennyiben az értékes hatású vegyület természetes forrásból nem áll rendelkezésre, akkor az illető anyagot szintetikus úton állítják elő. Korábban az enantiomereket a szintézisben szereplő valamely intermedier vagy végtermék rezolválásával készítették el. Másik, napjainkban egyre nagyobb jelentőségű eljárás az, melynek során a racém termék helyett aszimmetrikus szintézis során csak az egyik enantiomert állítják elő, majd ezt további tisztításnak vetik alá.

Minthogy egy királis gyógyszermolekula biológiai aktivitását sztereokémiája alapvetően befolyásolja, így a kiralitás kulcskérdésként jelentkezik a farmakológiai kutatások terén is. Ez a tény teszi indokolttá részletesebb sztereokémiai tanulmányok folytatását azok számára, akik már hallgatóként igényt tartanak erre a tudásra.

A látszólag egymástól távol eső két tudomány (sztereokémia és farmakológia) valójában nagyon sok esetben (minden királis gyógyszernél) igen szoros kapcsolatban van (nem érthető egyik a másik nélkül)!

Általános törvényszerűségek, alapfogalmak

VIII.3.1 Pfeiffer-szabály, eudizmikus (eutomer-disztomer) arány, kiralitás-állandó

Korábbi kísérletek szerint minél markánsabb, erőteljesebb egy bizonyos racém elegy biológiai aktivitása, annál nagyobb mértékű az enantiomerek hatásbeli különbsége. E hatáskülönbséggel gyakorlatilag minden enantiomer pár jellemezhető, amennyiben az in vivo kísérletek alapján megállapított enantiomer-hatásokat egymással összehasonlítjuk. Erre szolgál az eudizmikus arány (ER = eudismic ratio), amely az erősebb hatású enantiomer (eutomer) hatásának (kötődési affinitásának, affeu) és a gyengébb hatású enantiomer (disztomer) aktivitásának (affdis) a hányadosa. Vagyis:

ER = affeu/affdis5

196 A projekt az Európai Unió támogatásával az Európai Szociális Alap társfinanszírozásávalvalósul meg A C. Pfeiffer által jó néhány évvel ezelőtt közölt tanulmány⁵ szerint az eudizmikus arány (ER) és az átlagos humán adagok logaritmusa között lineáris korreláció van. Ezt ma már úgy is megfogalmazhatjuk, hogy az adott farmakon (enantiomer) konfigurációja és a hatáshely (receptor) konformációja között tapasztalható viszony, valamint a biológiai hatás erőssége között egyenes arány van.

A fenti paraméterek meghatározása lehetőséget nyújt további molekulatervezési (CAMD = computer-aided molecular design) és szerkezet-hatás (SAR = structure activity relationship, QSAR = quantitative structure activity relationship) vizsgálatok elvégzésére.⁷

Eudizmikus affinitási hányados, eudizmikus index

A disztomer aktivitása a Pfeiffer-szabálynak megfelelően kevéssé jelentős (ami persze nem minden egyes esetben igaz!) az eutomer hatásához képest, mely utóbbi így meghatározza az eudizmikus arányt (ER) és az eudizmikus affinitási hányadost egyaránt.¹

Az eudizmikus index (El = eudismic index) az enantiomerek közötti különbözőség kvantitatív indexe, az eudizmikus arány logaritmusa:

El = log(affeu)-log(affdis)⁸

Az ER és El értékekkel jellemezhető az aszimmetrikus atomokat tartalmazó gyógyszermolekulák sztereoszelektivitása a receptor(ok)hoz vagy bioaktív molekularégiókhoz való kötődésük során.^2-6 Az eudizmikus affinitási hányados (EAQ = eudismic affinity quotient) a két affinitás hányadosa és a következő egyenletben b-ként szerepel:

El = a + b[log(affeu)]

Minthogy a distomer affinitása alacsonyabb és többé-kevésbé állandó (az egyenletben: “a”) az egyes vegyületcsoportok képviselői tekintetében, így az eutomer aktivitása (affeu) a domináns faktor az eudizmikus arány meghatározásában. Ez nem kizárólag a molekulák sztereoszelektivitására érvényes.¹ Az EAQ lehetővé teszi a kémiailag rokon vegyületek sztereoszelektivitásának összevetése mellett azok sajátságos biológiai hatásának mérését, összehasonlítását is. Biológiai hatásuk a Pfeiffer-szabálynak megfelelően általában a log(aff^eu) értéknek megfelelően növekszik.^1,5,9-11

Az eudizmikus arány, az eutomer aktivitás és a kiralitás kapcsolata A különféle királis vegyületek eudizmikus aránya egy-egy hatástani csoporton belül következtetni enged a terápiás aktivitásra, tehát az ER értékek alapján a hatás erősségére is lehet következtetni. Ugyanakkor azt is tudjuk, hogy ugyanaz a királis anyag különböző kötőhelyeken, illetve különböző receptorokon vagy reakciótípusokban rendszerint más-más eudizmikus arányt mutat.¹ Az eudizmikus arány tehát a tükörképi izomerek receptorkötődései

VIII. Farmakológiai szempontból fontos vegyületek sztereokémiája. Válogatott példák, Aszimmetrikus szintézisek, Rezolválás, Szelektivitás és specificitás, Pfeiffer-szabály, Hibrid vegyületek

Azonosító szám:

TÁMOP-4.1.2.A/1-11/1-2011-0016 197

közötti sztereoszelektivitás fokát fejezi ki: függ az egyes gyógyszermolekulák kémiai szerkezetétől, ebből fakadó sajátságos kémiai jellegétől és egyidőben a receptor vagy enzim (kötődési hely) sztereokémiai karakterétől is.^12-15

Az eudizmikus arányok (ER) nem a Pfeiffer-szabály értelmében korrelálnak az eutomerek aktivitásával, ha

1. a bioaktív molekula királis centruma(i) nem a receptorhoz vagy enzimhez való kötődési hely kritikus régiójában helyezkedik el.

2. a kiralitás centrumában elhelyezkedő szénatom négy szubsztituense (jóllehet kémiailag különböző) közül kettő biológiai értelemben egyenértékű (izofunkciós, izofarmakofor), így egymással felcserélhető.

3. az ER és ezen keresztül a kötődési reakció a tökéletlen enantiomer szeparáció miatt bizonytalan. Ez különösen akkor jelentős, ha a disztomer eutomerrel szennyezett. Az ellenkező eset kevéssé zavaró. A nem tökéletes izomer-elválasztás miatt a disztomer aktivitása túlbecsült, az eudizmikus arány megváltozik.¹ Amennyiben az affeu nagyon magas, abban az esetben kicsi a disztomer ilyen jellegű befolyása.¹ Ezt a bioaktív anyagok széles körében észlelték, úgymint antihisztaminok, β-adrenerg agonisták és antagonisták, kábító fájdalomcsillapítók, bioaktív polipeptidek különböző típusai és az auxin típusú herbicidek esetében.^12-15

A Pfeiffer-szabály korlátai

A Pfeiffer-szabályt sok oldalról érte kritika^16-19 a farmakonok különböző terápiás aktivitása, vagy ismeretlen optikai szennyezései miatt. Jóllehet általános szabályként állították fel, számos gyógyszer nem viselkedett e szabálynak megfelelően. A bíráló kritikák nagy részére azonban rácáfolt Lehmann kísérlete,¹² melyet több, mint 100 különböző, két vagy több enantiomerrel bíró vegyülettel végzett el. Az idevágó szakirodalomban számos olyan található, amely megerősíti Lehmann eredményeit.^6,16 A vizsgált vegyületek több mint fele esetében található szignifikáns kölcsönösség az El és a log(affeu) között, míg a 100 közül csupán három enantiomer pár esetében mérhető a Pfeiffer-szabálynak nem megfelelő korreláció. Lehmann munkái alapján tehát belátható, hogy a sztereoszelektivitás nem véletlenszerűen jelentkező tulajdonság. Mindamellett azonban néhány olyan individuális faktort, amely jelentősen befolyásolhatja az enantiomerek hatását, nem vesz figyelembe a Pfeiffer-szabály, így ennek általánosítása megfelelő óvatosságot igényel.⁵ Ilyen tényezők az alábbiak:

- az izomerek destrukciós/obstrukciós rátája, - az izomerek közötti kompetitív antagonizmus,

- a molekulaméret, mely az izomerek és a kötőhely között létrejövő H-hidas szerkezetek által képzett komplex stabilitásától is függ,

- az izomerek kémiai affinitása egyes receptorokhoz,

- az izomerek eltérő penetrációs készsége a gyógyszerhatás helyére, - valamint lehetséges racemizációjuk a szervezetben (főleg a kevéssé

aktív enantiomerré alakulás fontos).

198 A projekt az Európai Unió támogatásával az Európai Szociális Alap társfinanszírozásávalvalósul meg VIII.3.2 Hibrid, vagy iker gyógyszerek? Természetes, szintetikus és

pszeudohibrid vegyületek

Hibrid farmakonokról beszélünk, ha egyetlen, sztereokémiailag egységes molekulában két különböző receptorkötődési mechanizmus alapján két vagy több különböző hatás kombinálódik.²⁰ Hibrid vegyületek sok esetben képezik sztereokémiai analízis tárgyát, amennyiben hatástani sokszínűségük és változatos izoméria-jelenségeik alapja éppen a szerkezetük.

A hibrid vegyületek alkalmazásában a következő előnyök rejlenek:

1. Két farmakon egy gyógyszerben adagolható.

2. A gyógyszerformában a két farmakon aránya adott és állandó.

3. Egy molekulában különböző hatásmechanizmusok kombinálhatók.

A hibrid gyógyszereket meg kell különböztetni az ikergyógyszerektől („twin drugs”). Az iker vegyületek két különböző gyógyszermolekula összekapcsolásával készíthetők. Az így kapott iker molekula a szervezetbe kerülve az eredeti két molekulára esik szét, ily módon prodrug-ként is felfogható. Az ikergyógyszerek tehát kémiailag összekapcsolt, két külön szerkezettel bíró szintetikus vagy félszintetikus molekulák. Ilyenek például a xantinol-nikotinát (Compiamin, Xavin), amely teofillin és nikotinsav 1:1 arányú keveréke, az acetil-szalofen (Benorilate) (1) amely acetilszalicilsav és paracetamol észtere valamint az etofibrát, amely klofibrinsav és nikotinsav glikol-észtere.²⁰ Az acetil-Salofen a szervezetben mint prodrug szalicilsavra, paracetamolra és ecetsavra esik szét a megfelelő enzimek hatására.

O

O NH CH₃

C O

O O

H₃C

prodrug átalakítás

1

fiziológiásan

269. ábra.

A szalicilsav képződése prodrugból

Egy adott gyógyszermolekula megfelelő szerkezeti módosításával a fő és mellékhatásért felelős molekularészei feltérképezhetők, így a mellékhatások csökkenthetők vagy kiküszöbölhetők. A kokain például egy tipikus természetes hibrid gyógyszer, melynek helyi érzéstelenítő, érszűkítő és központi idegrendszert (CNS) serkentő hatása van, mely hatásokkal ugyanaz az egy enantiomer szerkezet jár együtt. A kokainból levezethető összes szintetikus helyi érzéstelenítő szintetikus hibrid gyógyszer, melyek már nem rendelkeznek (vagy csak igen alacsony mértékben) CNS-t serkentő aktivitással. Hasonlóan küszöbölhető ki a β-blokkoló propranolol membránstabilizáló mellékhatása, ha szerkezetét módosítva metoprololt²¹ szintetizálunk, amely már mentes a fenti mellékhatástól.

Az élővilágban lejátszódó farmakon-receptor interakciók sztereospecifikusak. Ugyanaz a farmakon különböző receptortípusokon (pl.: α1, α2, β1, β2, D1, D2, H1, H2) eltérő reakciókat vált ki. Ennél fogva a különböző transzmitter vagy messenger funkciójú vegyületek a szervezetben természetes

VIII. Farmakológiai szempontból fontos vegyületek sztereokémiája. Válogatott példák, Aszimmetrikus szintézisek, Rezolválás, Szelektivitás és specificitás, Pfeiffer-szabály, Hibrid vegyületek

Azonosító szám:

TÁMOP-4.1.2.A/1-11/1-2011-0016 199

hibridként működnek. Ilyenek például a norepinefrin, epinefrin, dopamin vagy hisztamin, melyek közül a norepinefrin és az epinefrin képesek mind α- mind β-adrenerg hatást kiváltani.

E vegyületek hatása megfelelő szerkezeti módosítással akár az ellenkezőjére is fordítható. Amennyiben például a molekulák nitrogénjére aralkil szubsztituenst viszünk, az epinefrin és a norepinefrin hatása adrenergről α-adrenerg blokkolóvá válik. A katekol-OH csoport más csoportra történő kicserélése ugyanakkor a molekulák β-adrenerg hatását β-adrenerg blokkolóra változtatja. Az alábbi ábrán látható molekuláris változtatások tehát az epinefrin (3) α- és β -adrenerg hatásának átalakulásához vezetnek. Ilyenek például az izoprenalin (2) vagy az α- és β-adrenerg blokkoló labetalol (4) molekulák.²² Farmakológiai adatok alapján az epinefrin és a norepinefrin esetében a balra forgató enantiomer az eutomer, míg a jobbra forgató a disztomer.¹⁰

2 (ß-mimetikum)

2a (alfa- és ß-blokkoló)

HO

3 (alfa- és ß-mimetikum)

HO

HO

CH CH₂ NH CH₃ OH

4(alfa- és ß-blokkoló)

HO CH CH₂ NH CH

A különböző szerkezeti módosításokkal együtt járó hatástani változások

200 A projekt az Európai Unió támogatásával az Európai Szociális Alap társfinanszírozásávalvalósul meg A pszeudo-hibrid (ál-hibrid) vegyületek esetében a vegyülethez köthető hatások nem egyetlen, hanem több szerkezet tulajdonságai. Ilyen példák találhatók különböző racém vegyületek között! Minél több aszimmetriacentrum van jelen egy-egy pszeudo-hibrid vegyület szerkezetében, annál bonyolultabb a szerkezet-hatás összefüggések tisztázása. A szerkezeti variánsoknak (enantiomereknek) köszönhetően az izomer-hatás arány nem 1:1. A labetalol (4) például két aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, így négy enantiosztereomere létezik (5-8). Az R,R-izomer (5) főleg β-blokkoló, az S,R-izomer (6) α-blokkoló, míg az S,S-izomer (7) ás az R,S-izomer (8) gyakorlatilag inaktívak.²³

H₂N HO

O HO H

CH₂NH CH₂CH₂Ph H CH₃

H₂N HO

O H OH

CH₂NH CH₂CH₂Ph H₃C H

H₂N HO

O HO H

CH₂NH CH₂CH₂Ph CH₃ H

H₂N HO

O H OH

CH₂NH CH₂CH₂Ph H CH₃

5

7

6

8

R R

S R

S S

R S

271. ábra.

A labetalol enantiomerek sztereokémiája és farmakológiája

Megfogalmazható tehát, hogy az 5 és 6 enantiomerek mindkettője eutomer, de az 5 a β-adrenerg blokkoló, a 6 pedig az α-blokkoló hatás eutomere. Ugyanakkor az S,R, az R,S és S,S izomerek distomerek a β-adrenerg blokkoló hatás, míg az R,R, az R,S és az S,S izomerek distomerek az α-adrenerg blokkoló hatás tekintetében. Ez is mutatja, hogy az eutomer distomer osztályozás mindig csak egy adott hatásra vonatkozhat egy adott enantiomer esetében. Az eudizmikus arány egy adott izomer készlet esetében az éppen tanulmányozott hatással változhat, mivel minden hatáshoz rendelhető egy izomer. Ez az oka annak, hogy a labetalol (4) és sok más α,β-adrenerg blokkoló szer farmakológiai szempontból pszeudo-hibrid tulajdonságú vegyület.^21,24-28

In document III. Miért lehet fontos gyógyszerészek számára a kiralitás? (Pldal 195-200)