A melanoma igen agresszív, kifejezett áttétképző potenciállal rendelkező daganat, amely a humán bőr- és nem bőrtumorok okozta halálozások élvonalában foglal helyet.
A növekvő epidemiológiai adatok mellett nemcsak az idős, de a fiatal nők körében diagnosztizált melanoma előfordulása is növekszik. A daganat időben történő felismerése és az időben történő, széles biztonsági szegéllyel végzett in toto excízió vékony tumor esetében kedvező túléléssel társul. Tekintettel a célzott- és az immunterápiás gyógyszerek bővülő repertoárjára, vastag melanoma esetén is számos terápiás modalitás áll rendelkezésre, viszont a daganat lefolyása során tapasztalt klonális szelekció és a nagyfokú heterogenitás miatt, a tumor kezelése a széles terápiás alternatívák ellenére sem megoldott. Olyan esetekben, amikor a melanoma diagnózisára terhesség során kerül sor, a graviditás alatt szisztémásan adható gyógyszerek limitációja, és a staging vizsgálatokhoz szükséges képalkotó modalitások korlátozott elvégezhetősége miatt a tumor kezelése még komplexszebb. Terhesség során diagnosztizált melanoma terápiájára vonatkozóan nincs A szintű evidencia, emiatt a fenti állapot esetén igen magas lehet az egyes bőronkológiai centrumok közötti variabilitás. Bár lokalizált melanoma esetén a terhesség nem tűnik kedvezőtlen, prognózist befolyásoló faktornak, ám azzal kapcsolatban nincs egységes álláspont, hogy a melanoma diagnózisát követően mennyi idő múlva javasolható biztonsággal a gyermekvállalás. Annak ellenére, hogy a különböző hormonális állapotokkal – úgymint az orális fogamzásgátlók szedése során bevitt extrinsic hormonok, mesterséges megtermékenyítés és graviditás – és a melanoma közötti kapcsolattal foglalkozó publikációk száma növekszik, továbbra sincs egységes álláspont arra vonatkozóan, hogy milyen mértékben befolyásolja a graviditás a melanoma lefolyását, és továbbra is kérdéses a tumor hormonszenzitivitása. Amellett, hogy a legtöbb munkacsoport nem talált összefüggést a terhesség és az esetleges kedvezőtlenebb prognózis között, néhány vizsgálat kedvezőtlennek ítélte a melanoma lefolyását, graviditás alatti diagnózis esetén.
A különböző hormonális állapotok mellett, a nemek között észlelt túlélésbeli különbségek is felvetik az ösztrogén receptorok szerepét a daganat lefolyásában.
összefüggésbe, viszont mára már jól ismert tény, hogy míg az ERα potenciálisan a proliferáció felé billenti az egyensúlyt, és a melanomák elenyésző százalékban expresszálódik, addig az ERβ, amely vékony melanomákban gyakori, potenciálisan kedvező prognosztikai szereppel bír a tumorigenezisben, ugyanis jelenléte kedvező klinikopatológiai tumorjellemzőkkel társul. A nem-klasszikus ösztrogén receptor, a GPER, egyre gyakrabban tanulmányozott receptor a tumorpatológia tárgykörében, és a prognózisban meghatározott szerepe mellett, tripla negatív emlőkarcinómában le-hetséges terápiás célpontként merült fel. Érdekes módon, a receptor szubcelluláris loka-lizációjától függően, emlőkarcinomában változhat a prognózis megítélésében betölött szerepe.
Az elvégzett epidemiológiai és klinikopatológiai vizsgálataink során a következő, klinikailag releváns megállapításokra jutottunk:
1) Egy hazai onkodermatológiai centrumban a reproduktív életkorban lévő (18-45 év), melanomával diagnosztizált nőbetegek körében a TAM előfordulását vizsgálva, relatíve magas előfordulást detektáltunk (34/336; 10,1%). Emellett egy általánosan kedvező prognózist detektáltunk, amely a korai melanoma diagnózissal és a betegek kedvező stádiummegoszlásával volt magyarázható, mivel a betegek közel 70%-a korai tumorstádiumba tartozott.
2) A jelenleg használt, klasszikus hisztológiai jellemzők összehasonlítása során nem találtunk szignifikáns különbséget a Breslow-szerinti tumorvastagságban, a Clark-féle inváziós mélységben, a tumor sejttípusban, a mitotikus rátában, az ulceráció jelenlétében/hiányában, a szatelliták, az érinvázió, a nekrózis, a regresszió jelenlétében a vizsgált, TAM csoportban, illetve a hasonló klinikopatológiai sajátságokkal rendelkező, kiválasztott kontroll, nem terhes női és férfi betegcsoportokban. A terhesség asszociált melanomák leggyakoribb anatómiai lokalizációja az alsó végtag és a törzs volt, a leggyakoribb szövettani típus pedig az SSM, mely adatok egybehangzanak korábbi irodalmakkal, és azzal a jól ismert ténnyel, miszerint nők esetében a melanoma leggyakrabban a lábszáron fordul elő, és a leggyakoribb szövettani típus az SSM. A TAM csoportban a BRAF V600E szomatikus mutáció gyakorisága 36,6% volt, mely érték nem magasabb az irodalomból ismert előfordulási gyakoriságnál.
3) Fenti fontos klinikopatológiai faktorok mellett, a peritumoralis limfocita infiltráció vizsgálata tekintetében, a PLI előfordulása gyakoribb volt a TAM csoportban és az
„enyhe” PLI pedig szignifikánsan gyakrabban fordult elő a TAM, mint az NTAM (p=0,029) és az NTAM-női csoportban (p=0,032).
4) A terhességi melanomás betegek teljes túlélése a vizsgált időintervallumban nem különbözött az ugyanolyan éltekorú és AJCC stádiumú nőbetegekétől, ezzel a korábban megjelent irodalmak jelentős részét megerősítettük.
5) A graviditás alatt diagnosztizált melanomák egyike sem expresszálta a progeszteron receptort, ösztrogén receptor alfát pedig mindössze egy ALM esetében detektáltunk, így fenti két receptornak a melanoma tumorprognózisának előrejelzésében feltehetően elenyésző szerepe lehet.
6) Immunhisztokémiai és immunfluoreszcens vizsgálatokkal sikerült azonosítanunk az ERβ jelenlétét melanomában, a melanomát körülvevő gyulladásos infiltrátumban, az erek endothel sejtjeiben és a keratinocytákban. A tumort tekintve, mindegyik betegcsoportban viszonylag magas előfordulási gyakoriságot észleltünk (TM: 85%, PPM: 77,8%, TAM: 81,6%, NTAM-N: 59,1%, NTAM-F: 61,9%, NTAM: 60,5%). Nem találtunk szignifikáns eltérést a nemek között a receptor expresszió gyakoriságában (59,1% vs. 60,1%) az NTAM csoportban, viszont a TAM csoportban az ERβ előfor-dulása szignifikánsan gyakoribb volt az NTAM csoporthoz képest (81,6% vs. 60,5%, p=0,0378).
7) Az általunk vizsgált TAM és NTAM betegcsoportokban az ERβ pozitív melanomák tumorvastagsága szignifikánsan alacsonyabb volt az ERβ negatívakhoz képest (1,29 mm vs. 2,10 mm; p=0,0093), a mitózis index szintén szignifikánsan alacsonyabb volt az ERβ pozitív tumorokban (2,40/mm2 vs. 6,00/mm2 vs; p=0,0011), viszont nem találtunk szignifikáns összefüggést az ulceráció jelenléte/hiánya és az ERβ pozitivitás között
8) Az ERβ expressziót és a PLI előfordulását vizsgálva a PLI szignifikánsan gyakoribb az ERβ-pozitív melanomákban (p=0,0053), viszont a PLI mintázata nem mutatott szig-nifikáns összefüggést az ERβ státusszal. Habár a TIL előfordulása szintén gyakoribb volt vékonyabb melanomákban, az előfordulás gyakorisága nem mutatott szignifikáns összefüggést az ERβ expresszióval.
9) Humán melanoma szövetben elsőként sikerült azonosítanunk a citoplazmatikus GPER-t, mind a TAM, mind a NTAM csoportokban. Ellentétben az ERβ-val, a gyulladásos sejtekben nem találtunk GPER expressziót, viszont a keratinocytákban megfigyelhető volt a receptor expressziója. A GPER előfordulási gyakorisága szignifikánsan magasabb volt a TAM, mint az NTAM női vagy férfi csoportokban (78,4% vs. 27,9%, p=0,0000), viszont hasonlóan az ERβ-hoz, a GPER megoszlásában sem találtunk szignifikáns különbséget a NTAM csoportban a nemek között (59,1% vs.
61,9%, p=0,4383). Míg a TAM csoportban az ERβ és a GPER expresszió előfordulása magas volt (78,4% vs. 81,6%, p=0,8504), addig az NTAM csoportban a GPER szignif-ikánsan ritkábban fordult elő az ERβ-hoz képest (60,5% vs. 27,9%, p=0,0010).
10) Hasonlóan az ERβ-hoz, a GPER pozitív melanomák Breslow-féle tumorvastagsága alacsonyabb volt mind a TAM, mind az NTAM csoportokban, mint a receptor negatí-vaké (1,80 mm vs. 1,23 mm, p=0,2084), viszont ez a különbség csak az NTAM férfi betegcsoportban volt szignifikáns (1,91 mm vs. 0,54 mm, p=0,0256).
11) A GPER pozitivitás és a mitózis index között inverz asszociációt találtunk. A GPER pozitív melanomák mitózis indexe alacsonyabb volt, mint a receptor negatív tumoroké, mind a TAM, mind az NTAM csoportokban (4,57 mm2 vs. 2,56 mm2, p=0,1027), viszont a mitózis indexben észlelt különbégek csak az NTAM férfi (4,93 mm2 vs. 0,50 mm2, p=0,0326) és az NTAM (4,90 mm2 vs.1,30 mm2, p=0,0260) csoportokban voltak szignifikánsak. Fentieken túl, a TAM betegcsoportban a GPER pozitív tumorok esetén szignifikánsan ritkábban fordult elő ulceráció (p=0,0489).
12) Az ERβ és a GPER az esetek 95%-ában együtt, szimultán módon fordult elő. A
szoliter expresszióhoz hasonlóan a szimultán, GPER/ERβ dupla pozitivitás esetén szig-nifikánsan alacsonyabb volt a tumorvastagság (2,23 mm vs. 1,24 mm, p=0,0156) és a mitózis index (5,78/mm2 vs. 2,35/mm2, p=0,0036), mint a dupla negatív mela-nomákban.
13) Egyváltozós Cox regressziós modellben, a lokális recidívák és a metasztázisok valószínűsége 0,696-szor (p=0,0056), míg többváltozósban 0,785-ször (p=0,1113) volt alacsonyabb GPER/ERβ dupla receptor pozitivitás esetén.
14) Vastagabb melanomák (>1 mm) esetében a lokális recidívák és a távoli áttétek előfordulása 7,912-szer volt magasabb egyváltozós (p=0,0001) és 5,047-szer többválto-zós analízisben (p=0,1595) a vékony melanomákhoz (≤1mm) képest. Az ulceráció jelenléte szignifikánsan növelte a lokális recidívák és a metasztázisok előfordulását, mind egyváltozós (p=0,0013), mind többváltozós (p=0,0281) analízisben.
15) Többváltozós Cox regressziós modellben a terhesség, mint lehetséges prognosztikai faktor nem tűnt a betegségkimenetelt kedvezőtlenül befolyásoló faktornak.