IZOTÓPDIAGNOSZTIKAI VIZSGÁLATOK REUMATOLÓGIAI KÓRKÉPEKBEN

A reumatológiai kórképekben kialakult gyulladásos folyamatok klasszikus szcintigráfiás módszerekkel történő ábrázolására többféle radiofarmakont használtak és használnak. Ezek teljesítőképessége, szenzitivitása, specificitása jelentősen eltér egymástól. Az utóbbi években már a metabolikus aktivitás leképező és elsősorban a tumordiagnosztikában használatos PET, illetve a PET/CT is egyre nagyobb szerepet nyer a gyulladások kimutatásában, de a hagyományos módszerek szerepét még nem sikerült átvennie.

I.1.1.1. A progresszív szisztémás sclerosisos betegek szívizom-érintettségének myocardium Ga-67-citrát szcintigráfiás vizsgálata

A szív érintettségének formái Ssc-ben

Ssc-ben az elsődleges kardiális érintettség gyakoriságát postmortem vizsgálatok alapján 50% körüli értékre becsülik. Ezen belül a fő formákat a pericarditis, a krónikus, myocardiális fibrózis talaján kialakult bal kamra elégtelenség, a myocarditis, a ritmuszavarok, szívbillentyű betegség képezik.

Nekropsziás tanulmányok a pericardium érintettségének gyakoriságát 33-72% közötti értéknek találták.

Ide tartoznak az akut és krónikus fibrines pericarditis, valamint az exudatív pericarditis. Klinikai tünetekkel nem járó pericardiális folyadékgyülem és a pericardium megvastagodása nem ritka Ssc-ben, necropsiás vizsgálatok adatai alapján a betegek felénél előfordul. Klinikai tünetekkel járó forma, illetve a szívtamponád jóval ritkább, 7-20%-ban fordul elő és leginkább a diffúz és antitopoizomeráz pozitív esetekben látható.

Myocardiális fibrosis talaján kialakult szívelégtelenség a betegek kevesebb, mint 5%-ában látható és szintén a diffúz bőrérintettséggel együtt fordul elő és leginkább az intermittáló, hosszú időn át fennálló Raynaud jelenséggel kapcsolatos vazospazmus és krónikus ischaemia áll a háttérben, ezt a teóriát myocardium perfúziós szcintigráfiás vizsgálatokkal nyert bizonyítékok támasztják alá. Szövettanilag az intramurális coronaria artériák és arteriolák koncentrikus intimális hypertrophiáját, szűkületét, fibrosisát és fibrinoid necrosisát találta több vizsgáló. Priméren a myocardium fibrosisát mutatták ki magyar szerzők, melyet echocardiográfiás vizsgálatok adatai szerint kezdetben aszimmetrikus, a bal kamra hátsó falát és a septumot érintő hypertrophia formájában jelentkezik.

A klasszikus tünetekkel és enzimemelkedéssel is járó myocarditis ritkán fordul elő Ssc-ben és egyértelmű szövettani diagnózisa az esetek jó részében nehezen állítható fel, leginkább a klinikai képre vagyunk kénytelenek támaszkodni. Feltételezhető, hogy a gyulladásos komponens a szívizomzat érintettségének különböző formáiban egyaránt részt vesz, postmortem szövettanilag is igazolható, fibrózissal járó myocarditist a betegek akár 30%-ában észleltek. A szívizomzatban zajló gyulladás az esetek egy részében tünetmentesen zajlik és csak hosszabb fennállás után vezet manifeszt tünetekhez.

A különféle ingerképzési zavarok közül a leggyakoribbak egyes szupraventrikuláris tachyarrhytmiák (pitvarfibrilláció és flattern, supraventrikuláris ES-ek, valamint a sinus tachycardia) és a kamrai ektopiák (kamrai

ES-ek, kamrai tachycardia), de a gyakran totál AV blokkig menő vezetési zavarok sem ritkák PSS-ben. A 24 órás EKG monitorozással szerzett tapasztalatok alapján nem szelektált sclerodermás beteganyagon 63%-nak találták a ritmuszavarok prevalenciáját. A háttérben leginkább az ingerképzésre és vezetésre speciálisan preformált szívizomsejtek degenerációja és fibrózisa valamint a szív autonóm innervációjának zavara valószinűsíthető.

A billentyűk rendellenességei ritkák és többnyire antifoszfolipid syndromával társulnak. Egyes szerzők a mitrális billentyű megvastagodását, verrucosus laesiókat találtak, de ezek gyakorisága lényegesen nem haladta meg a kontroll csoportban észlelhető gyakoriságot. A háttérben úgy tűnik az ún. Libman-Sacks endocarditishez hasonló mechanizmus áll.

A fokozott pulmonális artériás nyomás következtében fellépő másodlagos, döntően a jobb szívfelet érintő elváltozások mind a limitált mind a diffúz formában gyakoriak, a veseérintettséggel társuló systemás hypertónia következtében kialakult balszívfél terhelés inkább a diffúz sclerodermás populációban fordulnak elő.

A myocardium Ga-67-citrát szcintigráfiáról

A Ga-67 citráttal végzett szcintigráfiát 1969 óta használják, kezdetben lágyrésztumorok lokalizációját végezték ezen módszer felhasználásával. A gyulladásos léziók kimutatására először 1971-ben alkalmazták, azóta helye a gyulladás-szcintigráfiás módszerek között széles körben elfogadottá vált. A gallium a Fe²⁺ szerkezeti analógjaként, transferrinhez kötve képes beépülni a gyulladásos léziókba, és dúsulása várható a fokozott vasmetabolizmus helyein. Ezen jelenség hátterében a fokozott vascularis permeábilitást, a leukocytákban és aktivált T lymphocytákban főleg a transzferrin receptorokon keresztül történő akkumulációt, a laktoferrin lokális halmozódását és egyes baktériumok szideroforjaiba való beépülést feltételezzük. Intravénás beadást követően a Ga 70%-ban kötődik plazmafehérjékhez, 30%-ban pedig a transzferrinhez és a haptoglobinhoz. Ezt követően a beadott mennyiség 15-25%-a excretálódik a vizelettel, döntően az első 24 órában, 10%-át a belek excretálják a székletbe legfőképpen az első héten, a fennmaradó rész eloszlik a plazmában és a lágyrészekben és kb. 25 napos biológiai felezési idővel távozik. Normális esetben dúsul a könnymirigyben, a nyálmrigyekben, a sternumban, gyermekkorban a thymusban, a laktáló emlőkben, a májban, a csöves csontok növekedési zónáiban (különösen gyermekkorban), valamint a lymphoid szövetekben. A Ga-67 citrát szcintigráfia szenzitivitását egyes vizsgálók 90%-ra, specificitását pedig 64%-ra teszik a gyulladásos gócok kimutatásában. Több tanulmány igazolta a módszer alkalmazhatóságát a szívizomzat gyulladásos érintettségének kimutatásában, egyes szerzők egyenesen szűrő módszernek is ajánlják a megmagyarázhatatlan vagy ismeretlen hátterű dilatatív cardiomyopathiák eseteiben.

I.1.1.2. Reumatoid arthritises betegek leukocyta izületi szcintigráfiás vizsgálata

A betegség aktivitásának jelentősége rheumatoid arthritisben (RA)

A betegség aktivitásának jelentőségét alapvetően az a felismerés adja, hogy az eróziók megjelenése és a betegek funkcionális státuszának romlása a betegség aktivitásával mutat a legszorosabb összefüggést. Ilyen módon a terápia sikerességét leginkább az befolyásolja, hogy milyen mértékben sikerül csökkenteni a betegség aktivitását.

A betegség aktivitásának numerikus kifejezésére való igény nem új keletű, több szerző próbált már bizonyos ízületi indexeket kidolgozni melyek azonban elsősorban bonyolultságuk és időigényeségük miatt a gyakorlatban

releváns változókat tartalmazó indexet a DAS (Disease Activity Score), melynek első verzióját 1990-ben írta le Van der Heijde. Azóta a DAS számos változatát írták le és értékelték különböző vizsgálók, melyek részben a kiszámítás módjában, részben a figyelembe vett változókban is lényegesen különböztek egymástól, jelenleg legszélesebb körben a 28 izület duzzanatát/fájdalmát figyelembe vevő indexek (DAS28) terejedtek el.

A könnyebb mindennapi használhatóság érdekében egyszerűsített betegség aktivitási indexeket is kifejlesztettek, ilyenek az egyszerűsített betegség aktivitási index (SDAI:TJC + SJC + PGA +MDGA + CRP) illetve a klinikai betegség aktivitási index (CDAI:TJC + SJC + PGA + MDGA).

A betegség kezelésének alapvető célja rövid betegség fennállás esetén a teljes remisszió, tartósan fennálló betegség esetén az alacsony betegség aktivitás, ennek lemérésére az ACR, az ARA és az EULAR is több kritérium rendszert állított fel. A remissziót/alacsony betegség aktivitásra, mint terápiás célra való törekvést vette alapul az EULAR amikor bevezette a „treat to target” vezérelvet az RA kezelésének jelenleg is érvényes ajánlásaiba.

Mindazonáltal a synovitis, illetve a betegség aktivitásának objektív képi megjelenítése iránti igény továbbra sem került le a napirendről, különösen annak fényében, hogy az aktivitási indexekből jelenleg sem sikerült kiküszöbölni a szubjektív, illetve a nem RA specifikus elemeket.

A betegség korai fázisa, prognosztikus faktorok jelentősége reumatoid arthritisben (RA)

Az RA nem csak az életminőség jelentős romlásával jár, de az élettartamot is csökkenti, ezért a korai felismerés és a későbbi prognózis tényezőinek meghatározása a legfontosabb kérdések közé tartozik. A betegség korai stádiumban való kezelésének a jelentőségét nem lehet eléggé hangsúlyozni, hiszen a kérdéssel foglalkozó szakirodalom abban már egységes, hogy a lehető legkoraibb fázisban (optimális esetben 6 hónapon belül elkezdett) kezelés kedvezőbb késői kimenetellel jár, sőt akár teljes remisszió elérése sem lehetetlen. Az RA kimenetele szempontjából az eróziók kialakulása a legjelentősebb momentum, ezért a prognózis a gyakorlatban az eróziók kialakulásának előrejelzését, annak valószínűségét jelenti. Az ERA esetében számos prognosztikai tényezőt tart számon az irodalom, amelyek segíthetnek a betegség várható kimenetelének megjóslásában. A betegség rosszabb prognózisával és a destruktív eltérések kialakulásának nagyobb valószínűségével korábbi vizsgálatok már összefüggésbe hozták a reuma faktor pozitivitást, az IgA típusú reuma faktor, lletve a reumás csomók jelenlétét, a női nemet és a synoviális folyadék eltéréseit (magas fehérvérsejt szám, acidosis).

Azonosítottak olyan biológiai markereket is, amelyek az ízületi porc/subchondrális csont pusztulásáról, illetve annak újdonképződéséről nyújtanak információt. Ezek közé tartozik pl. a COMP, a CTX-1, a különböző aggrekan-molekulák és azok fragmentjeinek szérumban mért szintje, ezek több vizsgálat szerint szintén szóba jöhetnek, mint a betegség prognosztikai markerei. A prognózis laboratóriumi indikátorai közül kiemelendők az ACPA (anti- citrullinált protein/peptid ellenes antitestek) (anti-CCP /ciklikus citrullinált peptid/ és az anti-MCV /mutáns citrullinált vimentin/) antitestek, ez utóbbiak pozitivitása legalább olyan erős prediktora az ízületek későbbi pusztulásának mint az anti-CCP pozitivitás.

A gyors radiológai progreszió megbízható előrejelzése kiemelkedően fontos a betegség kezelése szempontjából, hiszen a várhatóan gyorsan progrediáló betegség agresszívabb kezelést igényel. A rapid radiológiai progresszió napi gyakorlatban hasznosítható előrejelzésére számos úgynevezett matrix modell született már, a legismertebb a SONORA, az ASPIRE, a SWEFOT és a BEST studyk eredményei által megalkotott modellek, melyek a gyors radiológiai progresszió valószínűségét különféle prognosztikus faktorok kombinálásával számolták ki. A

leggyakrabban használt klinikai, illetve laboratóriumi változók ezekben a vizsgálatokban a betegség kezdetén számolt DAS28 score, a módosított Sharp score, a kezdeti eróziók száma, a beteg dohányzási státusza, a laboratóriumi vizsgálatok közül pedig az ACPA/RF titer, a CRP szint és a We értéke. Az EULAR legfrissebb állásfoglalása azonban a terápia vezetésére nem a mátrix modelleket, hanem az egyes rossz prognosztikai faktorok (magas betegség akivitás, rheumatoid faktor és/vagy ACPA pozitivitás, korai eróziók) meglétét ajánlja.

Klinikai megfigyelések szerint az RA-s beteg aktív ízületeiben dominálóan a neutrofil leukocyták vannak jelen, ilyen módon a leukocyta akkumuláció a reumatoid synovitis alapvető történéseinek egyikeként fogható fel. A korai arthritises betegek ízületeiben szcintigráfiás módszerekkel kimutatható a leukocytainvázió, ennek megfelelően a fokozott neutrofil kemotaxisból és immigrációból adódó leukocyta akkumuláció az aktivitás jelzője lehet, de ennek prognosztikai értéke az eróziók későbbi kialakulására nézve nem ismert.

A leukocyta izületi szcintigráfiáról

A gyulladásos sejtek in vivo migrációjának kimutatására szolgáló szcintigráfiás módszert 1976-ban McAfee írta le először a leukocyták In111-oxinnal történő jelzése formájában az első klinikai alkalmazás pedig Thakur nevéhez fűződik 1977-ben. Azóta számos különféle módszert próbáltak ki és alkalmaztak a klinikai gyakorlatban, de leginkább az olcsó és jól használható Tc99m jelzett hexamethyl propilénamin oxim (HMPAO)-val (HMPAO)-való fehérvérsejt jelzés technikája terjedt el. A Tc99m HMPAO lipofil komplexet képezve jut át a leukocyta sejt membránján, majd intracellulárisan egy második, hidrofil komplexet képezve mintegy „csapdába esve” nem tud visszadiffundálni a sejtmembránon át. A jelzett fehérvérsejtek reinjektálás után a vérpályába jutva részben eloszlanak, részben marginalizálódnak a májban, a lépben és a csontvelőben, a nem marginalizálódott hányad (kb. 40%-50%) 30-45 percen belül recirkulál. A vérben a Tc99m HMPAO jelzett fehérvérsejtek féléletideje 4 óra, ami részben a Tc99m leoldódásának, részben a sejtek pusztulásának, illetve a gyulladás helyén le nem kötött hányad retikulo-endotheliális rendszerben (RES-ben) való kitapadásának következménye. A leoldódott, valamint a sejtek pusztulása révén szabaddá vált radiofarmakon nagy része a vesén keresztül, kisebb része az epébe választódik ki. A reinjektálást követően a tüdőben egy „first pass” transit aktivitás is kialakul, amit a szeparálás és jelzés során aktiválódott granulocyták egy populációjának a tüdő kis ereiben való kitapadásával hoznak összefüggésbe. A képalkotást a jelzett fehérvérsejt szuszpenzió visszainjektálását követően 3-4, illetve szükség esetén 24 óra múlva végezzük. A Tc99m HMPAO leukocyta szcintigráfiánál lényegesen egyszerűbb és modernebb a monoklonális antigranulocyta ellenes antitest szcintigráfia. Ennek során a leukocyták NCA-90 (CD66c) antigénje elleni Fab’ fragmentumot (sulesomab, LeukoScan®) jelzünk 99mTc-mal vagy In-111-gyel, majd ennek intravénás beadását követően végezzük el a szcintigráfiás vizsgálatot.

A leukocyta szcintigráfiás képek elemzése jelentős gyakorlatot igényel, tekintve, hogy a jelzett leukocyták fentebb említett okoknál fogva normál esetben is akkumulálódnak a retikulo-endotheliális rendszerben. Ennek megfelelően jelentős mértékben vizualizálódik a máj, a lép, a csontvelő, ami zavaró tényező lehet még gyakorlott vizsgáló számára is.

I.1.2. Tc99m DTPA nyelőcső szcintigráfiás vizsgálatok reumatológiai kórképekben A nyelőcső motilitás zavarai MCTD/UCTD-ben

A kötőszöveti betegségek jelentős része jár a nyelőcső érintettségével, ez azonban csak a betegek egy részénél jelentkezik manifeszt nyelészavar vagy egyéb tünet formájában, sőt súlyos hypomotilitás is gyakran előfordult dysphagiás tünetek nélkül. A nyelőcső motilitás zavarai igen gyakoriak PSS-ben, de MCTD-ben való előfordulásukról kevés adatunk van. Egy 1990-ben MCTD-s beteganyagon végzett vizsgálat adatai szerint csaknem a betegek felénélmutatható ki nyelőcsőbetegségre utaló tünet illetve igazolt passzázszavar. UCTD-ben pedig a nyelőcső motilitászavarokat eredményeink publikálásiának időpontjában még nem vizsgálták.

A felső nyelőcső sphynchter (m. cricopharyngeus) hypotoniája, illetve dysfunctioja viszonylag gyakori lelet MCTD-ben. Több manometriás tanulmány is csökkentnek találta a felső sphynhcter nyomását a kontroll csoporttal összehasonlítva, egy esetben pedig a felső sphynchter funkciózavarának megszűnését figyelték meg szisztémás steroid terápiát követően.

A nyelőcsőtest egészét érintő aperistalsist illetve diffúz hypoperistalsist egyes vizsgálók az MCTD-s betegek 53%-ában észlelték és szoros korrelációt találtak a nyelőcső motilitás zavar és a Raynaud jelenség fennállása között.

Manometriás vizsgálattal nagy beteganyagon vizsgálva 17%-ban a nyelőcső distális szakaszának aperistalsisa és 43%-ban alacsony amplitúdójú perisztaltikája volt igazolható MCTD-s betegekben. Emellett az alsó nyelőcső sphynchter nyomását az egyébként egészséges populációval összesonlítva több tanulmány is csökkentnek találta. Az egyéb major szervi érintettség miatt adott szisztémás kortikoszteroid terápia a betegek jelentős részében javította az alsó sphinchter nyomását és javította a distális szakasz perisztaltikáját.

UCTD-ben a betegség diagnosztikájára született számos kritérium rendszer része a nyelőcső dysmotilitása, illetve a szubjektív dysphagia. Ugyanakkor több tanulmány felveti nyelészavart nem panaszoló, UCTD-s betegek korai diagnosztikájának szükségességét, hiszen a klinikailag is nyilvánvaló nyelészavar megjelenését évekkel megelőzi a finomabb vizsgáló módszerekkel kimutatható dysmotilitás, ennek ellenére alig van adatunk az UCTD-s betegek korai nyelőcső érintettségéről.

A Tc99m DTPA nyelőcső szcintigráfiáról

A nyelőcső clearance vizsgálatára a radioizotópos módszert Kazem alkalmazta először 1972-ben. Azóta az általa leírt és alkalmazott eljárás módosított változatairól hazai munkacsoportok is jelentettek meg közleményeket. Leginkább a Tc99m kénkolloid és a Tc99m DTPA (dietilén-triamin-pentaecetsav) használatos radiofarmakon, melyet 5-15 ml vízben oldják vagy félfolyékony, esetleg szilárd táplálékba keverik. A folyékony anyag (víz) előnye, hogy könnyen preparálható és az eredmények összehasonlíthatók más, szintén folyékony anyagot alkalmazó vizsgálók eredményeivel. A vizsgálat során a beteg testhelyzete függőleges (ülő), vagy fekvő lehet, az előző fiziológiásabb, az utóbbi esetén pedig a módszer érzékenyebb. A vizsgálatra a beteg éhgyomorral kerül, a gyűrűporcot radioaktív markerrel kijelölik, majd egy előzetes próba után egy adott jelre egyszerre nyeli le a radioaktív kortyot vagy falatot, majd 15-60 s-ig nem nyel. Ezután a módszerek többsége szerint 1-40, meghatározott időközönkénti úgynevezett száraz nyelés (nyálnyelés) következik. Egyes vizsgálók több egymást

követő nyelés alkalmazását ajánlják az intra-individuális variábilitás kizárására, míg más tanulmányok egészséges önkénteseken elvégzett vizsgálatokra támaszkodva azt találták, hogy folyékony anyag nyelése esetén már az első nyelést követően tökéletesen megítélhető a nyelőcső clearance.

A radioaktív bólus intraesophagealis mozgását gammakamerához kapcsolt számítógépes adatfeldolgozó rendszer rögzíti. Az adatgyűjtés során a bólus nyelést, majd az úgynevezett száraz nyeléseket követően 1sec/frame frekvenciával digitális felvételsorozat készül. Ezt követően az adatfeldolgozás során a ROI-k kijelölése után időaktivitás görbéket és/vagy parametrikus képeket állítunk elő. A parametrikus kép alapja egy derékszögű koordinátarendszer, melynek függőleges tengelyén a nyelőcsőn belüli pozíciót, vízszintes tengelyén az időt ábrázolják. Így a parametrikus (kondenzált) kép egy-egy oszlopa a vizsgálat egy-egy képén az oesophagus menti aktivitás-eloszlást reprezentálja. A passzázs kvantitatív értékelésére az idő-aktivitás görbék használatosak. Ezek a nyelőcső egészéről, a felső, a középső és alsó harmadról, valamint a gyomor fundusának vetületéről készülnek.

A nyelőcső ürülését vagy folyamatában, az összaktivitásnak bizonyos idő elteltével kiürült százalékában adják meg, de gyakrabban az áthaladási (tranzit) időt határozzák meg, amely az oesophagus vetületében a bólus megjelenésétől, az összaktivitásnak a ROI-n belüli maximum meghatározott (általában 90%-ának) kiürüléséig eltelt időnek felel meg. Egészséges egyénben ez 5-15 s közötti idő, ezalatt a radiofarmakon érdemi aktivitásreziduum hátrahagyása nélkül jut a gyomorba. A görbék és a parametrikus képek qualitatív értékelésével az egyes görbe, illetve képtípusok alapján a motilitászavarok csoportokra oszthatók. A két jellegzetes típus az adinámiás és az inkoordinált motilitás zavar. Előző esetén a bólus a nyelőcső egy bizonyos pontján megakad, ott esetleg retrográd mozgást végez, majd az ismételt nyelések kapcsán fokozatosan, későn, vagy a vizsgálati idő alatt nem is jut a gyomorba. Az inkoordinált típusban szintén megreked a bólus, ott intenzív előre-hátra ingamozgást végez, de azt követően spontán vagy egy következő nyeléssel a gyomorba kerül. A nyelőcső szcintigráfia szenzitivitását a különböző motoros nyelőcső betegségek kimutatására több tanulmány is vizsgálta, ezek alapján az összesített szenzitivitást 92%-nak, a specificitást 88%-nak találták.

I.2. A D3 VITAMIN ELLÁTOTTSÁG ÉS A D3 VITAMIN HATÁS VIZSGÁLATA OSTEOPOROSISBAN ÉS IMMUNMEDIÁLT