Hemiterpenoid triptofán alkaloidok

Claviceps purpurea (Fr.) Tull. (Clavicipitaceae)

A Claviceps purpurea a pázsitfűfélék, elsősorban a rozs (Secale cereale L., Poaceae) kalászán élősködő gomba, melynek szárított áttelelő alakja (szkleróciuma) képezi az anyarozs, más néven varjúköröm drogot. A drog 1,5 - 4 cm hosszú, 2-5 mm vastag, sötétibolya-feketés színű, kissé hajlott kemény képlet. A keresztmetszetén sárgásfehér homogén szövetként hifafonalak szövedéke látható.

Az anyarozs fejlődése (45. ábra): Az érett szkelócium a rozskalászból kipereg, és a földre hullva áttelel, majd tavasszal kicsírázik, és sztrómákat növeszt. A sztrómák egy fejrészből és nyélből épülnek fel, a fejrész felszini palack alakú perithéciumaiban (termőtestek) fejlődnek a spóratömlők (aszkusz), bennük 8-8 db aszkospórával. Az aszkospórák hosszúkás alakúak, pálcikaszerűek. Az aszkospórákat a szél szállítja a rozs kalászára, ahol a magházon megtapadnak (elsődleges fertőzés, vegetatív ciklus), és ott fejlődésnek indulnak. Micéliumszövetet fejlesztenek a gabonamag felszinén, a termelődő mézharmat odacsalogatja a rovarokat. A micéliumba beágyazódott konidiospórákat a rovarok terjesztik (másodlagos fertőzés). A hifafonalak a rozs magházának tápanyagát felélik, és az érési folyamat során beszáradt szkelróciummá alakulnak.

45. Ábra. Az anyarozs fejlődési ciklusa

Jellemző vegyületek: Az anyarozs alkaloidtartalma 0,05-1%. Alkaloidjai között találunk savamidokat és klavinokat, ez utóbbiak fontos biogenetikai prekurzorok, de gyógyászati alkalmazásuk nincsen. A savamidok a lizergsav amidjai, részben egyszerű, vízoldékony alkaloidok (20%), mint az ergometrin (=ergobazin=ergonovin), részben pedig peptidalkaloidok (80%), más néven ergopeptinek. A peptidalkaloidok 3 aminosavból keletkező peptidrészt tartalmaznak, amelynek felépítő aminosavai a prolin, fenilalanin, -hidroxi-alanin, -hidroxi-valin, -amino--hidroxi-vajsav, leucin, izoleucin és a valin (12. táblázat).

lizergsav (5R,8R) izolizergsav (5R,8S) ergometrin ergopeptinek 12. Táblázat. Az ergopeptinek felépítésében résztvevő aminosavak

α-OH-alanin α-OH-valin α-amino fenilalanin valin leucin izoleucin α-OH—vajsav

Vegyület R¹ aminosav R² aminosav

ergotamin -CH3 -OH-alanin fenilalanin

ergokrisztin ergotoxin csoport -OH-valin fenilalanin

-ergokriptin leucin

-ergokriptin izoleucin

ergokornin valin

ergosztin -CH2-CH3 -amino- OH-vajsav fenilalanin

Előfordulnak az anyarozsban biogén aminok (tiramin, hisztamin, trimetilamin, kadaverin, putreszcin, acetilkolin), szabad aminosavak, fehérje, szterinek (ergoszterin) és zsíros olaj (20-40%). Lila színű pigmentjei az antrakinonok (endokrocin) illetve a xantonok csoportjába tartozó (dimér ergokromonok) vegyületek. Az ergokromoknak szerepük van az anyarozs krónikus toxicitásának kialakulásában, mivel citotoxikus hatásúak és májnekrózist idéznek elő. Minor színanyagok az antrakinonszerkezetű klavorubin és endokrocin.

ergokrom AA (=szekalonsav A) endokrocin

A lizergsav bioszintézise: Az első lépésben a dimetilallil-difoszfát az L-triptofán 4-es helyzetében kapcsolódik (46. ábra). Az így létrejövő köztitermék dekarboxileződik, N-metileződik és hidroxileződik, s így kialakul a kanoklavin I. Ez először aldehiddé oxidálódik, létrejön a kanoklavin I aldehid, majd cisz-transz izomerizálódás kíséretében ciklizálódik, és képződik az első komplett ergolinvázas alkaloid. Az agroklavin metilcsoportjának hidroxileződése peroxidáz vagy O-transzferáz enzim hatására megy végbe, így képződik az elimoklavin. Ebből paszpálsavon keresztül jön létre a lizergsav.

46. Ábra A lizergsav bioszintézisre

Az ergometrin a lizergil-alaninból keletkezik. A tripeptid-származékok pedig 3-3 különböző aminosavból képződnek, de a prolin minden peptidalkaloidban megtalálható.

A lizergsav - izolizergsav átalakulás egy enolformán keresztül könnyen végbemegy különösen poláris oldószerekben UV-fény hatására. Míg a lizergsavszármazékok farmakológiailag aktívak, az izolizergsavszármazékok inaktívak. Az előbbiek esetén az elnevezésben -in végződés található (pl.

ergometrin), az utóbbiaknál pedig -inin végződés (pl. ergometrinin).

Anyarozs alkaloidok előállítása: Az ipari előállítás történhet a rozstáblák anyarozzsal történő mesterséges fertőzésével (parazita út). Ez esetben vegetatív szaporítással táptalajon állítják elő a konidiospóra szuszpenziót (3000-5000 spóra/ml), amellyel gépi úton fertőzik a rozstáblákat. A kifejlődő szkleróciumot rozskombájnnal takarítják be, majd a gabonaszemeket és az anyarozst szétválasztják. Az elérhető terméshozam 300 kg szklerócium/ha. Az anyrozs mesterséges

szaporításának megvalósítása, új törzsek szelekciója, és az ú.n. „egyszem analízis” területén kiváló eredményeket ért el Dr. Békésy Miklós (1903-1980) (Gyógynövény Kutató Intézet, Budakalázs) Kossuth-díjas agro-biológus. Történhet az alkaloidok előállítása biotechnológiai úton is (szaprofita út), ahol mesterséges táptalajon szaprofita kultúrákban történik a Claviceps fajok tenyésztése.

Hatás, alkalmazás: A Secale cornutum drogként ma nem használatos, gyógyászati jelentősége a tiszta hatóanyagoknak van. A lizergsavszármazékok endogén aminokkal, a noradrenalinnal, adrenalinnal, szerotoninnal és dopaminnal mutatnak szerkezeti analógiát, így α-adrenerg, dopaminerg és szerotonerg receptorokon kötődnek. Az ergot alkaloidok dominánsan szimpatomimetikumok.

Az ergometrin tartós méhösszehúzódást vált ki, oxitocinszerű hatása van, az uterus kontrakciót erősíti. A fokozott méhtónus következtében csillapítja a méhvérzést, ilyen céllal alkalmazzák a szülés követően. Toxicitása viszonylag alacsony. A szülés megindítására alkalmazása kontraindikált, mivel veszélyezteti a magzat vérellátását. Az ergotamin ugyancsak szülés utáni méhvérzés csillapítására és más nőgyógyászati vérzések ellen használatos. Szerotonerg receptoron agonista hatást fejt ki, csillapítja az éreredetű fejfájást, mint a migrén. A mérsékelt és súlyosabb migrénes rohamok kialakulását gátolja. Az ergotoxin is érszűkítő hatással rendelkezik.

Történeti vonatkozások: Amennyiben a gabonát, elsősorban a rozsot, a kalászon élő gomba szennyezi, súlyos mérgezések jöhetnek létre, melyet ergotizmusnak, vagy más néven „Szent Antal tüzének” („ignis sacer”) neveznek. A középkortól kezdődően gyakran történtek a történelem során ilyen mérgezések, amikor anyarozzsal fertőzött rozsból készült kenyeret fogyasztottak az emberek.

Mivel az ebből készített kenyér nem rossz ízű, és a mérgezés tünetek sokszor csak néhány nap vagy hét lappangás után jelentkeznek, sokáig nem volt ismert a betegség oka. Szinte járványszerű mérgezések történtek a X. században, amikor 40 000 ember hal meg anyarozs fertőzésben. Az anyarozs mérgező tulajdonságát az 1770–1771-es nagy járvány idején ismerték fel, azonban még ezt követően is számos súlyos krónikus intoxikáció történt. A legutóbbi mérgezések között említhető 1926-27-ben Oroszországban történt mérgezés, ahol 11 000 ezer ember halt meg, vagy 1951-ben Pont St-Espirit francia városban történt mérgezés, ahol 250 ember vált áldozattá. Az ergotizmus két formában jelentkezett, gangrénás elváltozások vagy görcsök jelentkezésével. Az ergotizmus gangrenosus égő fájdalmakkal kezdődik, majd az elálló testrészek (orr, fül, ujj, kéz- és lábfejek, végtagok) súlyos gangrénás elváltozása következik be az arteriólák tartós szűkülete miatt. A kezdetben fájdalmas gyulladást üszkösödés, majd elálló testrész elhalása, leesése követi. A másik formája az ergotismus convulsivus („bizserkór”) tünetei az epileptiform görcsök, mentális izgatottság, delírium, fájdalom és bizsergés.

Félszintetikus származékok a gyógyászatban: A bromokriptin az α-ergokriptin brómozott származéka, dopamin receptor agonista, melyet hipofízis hormonzavarok kezelésére alkalmaznak. Észter szerkezetű lizergsav származék a nicergolin, amely az agyi keringés és anyagcsere javítására használatos. Metil-ergometrin erősebb méhösszehúzó hatású, mint az ergometrin. A dihidroergotoxin 9,10-dihidroszármazék, az ergotoxinnal éppen ellentétes hatású, ugyanis -szimpatolitikum, vérnyomáscsökkentő gyógyszerként 2004-ig volt forgalomban. A lizurid és pergolid dopamin receptor agonista, a Parkinson kór kezelésében kerül felhasználásra.

Lizergsav-dietilamid (LSD) (47. ábra): Az LSD egy félszintetikus hallucinogén drog, melynek első szintézise Albert Hofmann (svájci biokémikus, gyógyszerész) (1938) nevéhez fűződik. A. Hofmann a Sandoz cég kémikusaként az ergot alkaloidok szintézisével foglalkozott. Egyik kísérlete során azt

tapasztalta, hogy szédül, bódulttá, nyugtalanná válik és 2 órán keresztül tartó intenzív, kaleidoszkópszerű színes víziók jelennek meg. Arra gondolt, hogy az ujjbegyére került alkaloid okozta a hatást, ezért egy önkísérletet végzett, 0,25 mg vizes oldatot vett be. Ennek hatására erős, néhány óráig tartó hallucinációk jelentkeztek, és ezzel beigazolódott, hogy ez az anyag, az LSD erős pszichoaktív anyag. Az LSD 1960-ra kábítószerré válik, és egyben a hippi mozgalom jelképe is lesz.

Mivel dózisa igen alacsony (30-150 µg), terjesztése bélyegek, ostyalapok, rágógumik, cukorkák formájában terjed el.

47. Ábra. Az LSD és a pszilocibin szerkezete, ahogy Dr. Albert Hofmann felrajzolta