Copeptin szinttel összefüggésben álló paraméterek

A 8. táblázatban mutatjuk be a copeptin összefüggéseit a különböző klinikai paraméterekkel. A legfontosabb klinikai paraméterek mellett a szívelégtelenségben jellemzően kóros eltérést mutató szervi, funkcionális, hormonális rendszerekre jellemző legfontosabb paramétereket vizsgáltuk. Mivel célunk volt a copeptin szintet esetlegesen befolyásoló hemodinamikai jellemzőket is feltérképezni, a bal kamrai ejekciós frakció mellett a szisztolés- és diasztolés vérnyomást; a jobb pitvari nyomást és a szisztémás vénás nyomást leíró vena cava inferiort-t vizsgáltuk. Mivel az echokardiográfiás vizsgálatok során a szöveti doppler technikát a beválogatás idején nem használtuk rutinszerűen, a bal pitvari töltőnyomást igen jól becsülő mitrális E hullámnak és mitrális

57

annulus koradisztolés kitérésének sebességét jelző hányadost, az E/Ea-t nem tudtuk vizsgálni. A mitrális E hullám és ennek decelerációs ideje (DT) azonban ezekben a betegekben összefügg a bal pitvari nyomással (137), így ezt az összefüggést ezekkel a paraméterekkel próbáltuk megközelíteni. Már az egyváltozós modellben sem sikerült kimutatni érdemi összefüggést a copeptin szint, valamint a betegek szisztolés, illetve diasztolés vérnyomása között. A többváltozós lineáris regressziós modell eredményét is értékelve azonban egyértelmű, hogy nem a betegek hemodinamikai paraméterei, nem a szisztémás vénás, illetve bal pitvari nyomást leíró paraméterek, hanem a karbamid nitrogén, és az IL-6 szintje az, ami a copeptin szinttel leginkább összefügg.

6.2.1. Copeptin és a karbamid nitrogén

Vizsgálatunkban a karbamid nitrogén az a paraméter, mely a többváltozós modellben a copeptin szinttel legjobban összefüggött. Míg a GFR a glomeruláris vesefunkciót jelöli, addig a karbamid nitrogén szintjét annak glomeruláris filtrációját követő tubulusokban történő reabszorbciója is befolyásolja (119). A reabszorbció transzporter mediálta folyamatáért az UT-A és UT-B membrán fehérjék a felelősek, aktivitásuk vazopresszin hatására nő (127, 138). Számos közlemény látott napvilágot az elmúlt időben melyek azon a feltételezésen alapultak, hogy a CN szintje a vazopresszin aktivitást tükrözi. Így például három nagy retrospektív vizsgálat analízisében a CN/kreatinin hányadost úgy értékelték, mint a vesefunkciótól független, vazopresszin aktivitást jelző paramétert, a veseelégtelenség mortalitást előrejelző hatását vizsgálták ennek tükrében (129). Azt találták, hogy csak magas CN/kreatinin érték esetén rontotta érdemben az életkilátásokat a veseelégtelenség, így azt a következtetést vonták le, hogy a veseelégtelenség ténye önmagában nem rontja a prognózist szívelégtelenségben, csak ha azt szívelégtelenség okozza, mely összefügg a magas vazopresszin aktivitással. Más vizsgálatokban a szívelégtelenségben alkalmazott vazopresszin antagonista kezelésnek a pozitív hatásait azokban látták érvényesülni, akiknek magas CN szintje, vagy ennek valamilyen származtatott paramétere alapján feltételezték, hogy a vazopresszin aktivitás magas volt (139-141). Korábban azonban nem írták le, hogy szívelégtelenségben a CN és vazopresszin, vagy annak aktivitását jelző copeptin szintje valóban szorosan összefügg.

58

6.2.2. A copeptin szérumszintjét befolyásoló non-ozmotikus stimulusok

A vazopresszin termelődését fiziológiás körülmények között leginkább az ozmotikus stimulusok szabályozzák. Ez igen pontosan és nagy hatékonysággal történik.

Az ozmotikus receptorok keresztül a szérum ozmolaritás növekedése a vazopresszin szint emelkedéshez, fokozódó víz visszaszíváshoz, a szérum ozmolaritás helyreállásához vezet (36, 39). Szívelégtelenségben azonban a csökkenő szérum ozmolaritás ellenére a vazopresszin, illetve copeptin szintje jelentősen megemelkedik, bár az ozmotikus változások ilyenkor is kiváltják az AVP szint változását (59). Ezt az ellentmondást, a hipozmolaritás ellenére növekvő vazopresszin szintet az úgynevezett non-ozmotikus stimulusok okozzák. Széleskörűen elfogadott vélemény alapján a legfontosabb non ozmotikus stimulus az alacsony intravaszkuláris nyomás, a hypotonia, melynek vazopresszint emelő hatása a baroreceptorokon keresztül érvényesül (142-144, 58, 59). Az intravaszkuláris nyomásnak fiziológiás körülmények között kisebb szerepe van a szabályozásban, ilyenkor az ozmolaritás a fő stimulus. A vérkeringés vénás oldalán, illetve a pitvarokban lévő, falfeszülést érzékelő receptorokból, valamint a verőerekben lévő nyomásérzékelő receptorokból az ingerület a vagus idegen keresztül jut a központi idegrendszerbe (145). A vazopresszin elválasztására való hatásukat már évtizedekkel ezelőtt is részletes, mára szinte klasszikussá vált kísérletekben vizsgálták (145). Ezek szerint nem csak a vérnyomás, hanem az intravaszkuláris volumen csökkenése is vazopresszin szint emelkedést okoz fiziológiás körülmények között. Az alacsony és a magasnyomású receptorok együttesen szabályozzák a vazopresszin elválasztást. Saját vizsgálatunk, illetve az irodalmi adatok áttekintése alapján is megkérdőjelezhető azonban, hogy az inravaszkuláris nyomás, illetve volumen esése okozná a vazopresszin, illetve a copeptin szint jelentős emelkedését szívelégtelenségben.

Vizsgálatunkban a copeptin szintje korrelált a gyulladást jelző különböző laboratóriumi paraméterekkel. Felmerül a lehetősége, hogy a két rendszernek közvetlen kapcsolata van szívelégtelenségben. A vazopresszin, valamint az inflammációs folyamatok közötti egyik lehetséges kapcsolat az IL-6 regulációs hatása az AVP elválasztásában. Ezt a kapcsolatot szívelégtelenségben eddig nem -, de fiziológiás és különböző kórós állapotokban már széleskörűen vizsgálták (146).

59 6.2.3. Copeptin és IL-6

Monociták és makrofágok termelik kaszkád szerű módon a különböző proinflammatikus citokineket a gyulladásos folyamatok kezdetén. A termelés fő triggere az endotoxinok jelenléte. A három fő citokin a TNF-α, β, és 6. Előbbi kettő az IL-6 elválasztását tovább serkenti. Az IL-IL-6-nak szerepe kettős, mivel anti-inflammatórikus hatása is van: gátolja a TNF-α, és IL-β elválasztását (147). Az IL-6 hatásait specifikus receptorokon keresztül fejti ki, mely intracelluláris janus kinázon és transzkripciós fehérjék aktiválásán keresztül vezet a célzott gének transzkripciójához (148).

A gyulladás akut fázis reakciójának klasszikus vizsgálati módszere a vénásan, vagy intraperitoneálisan adott endotoxin. Ezzel a módszerrel vizsgálva már 1984-ben leírták, hogy a citokinek, köztük az IL-1 és IL-6β a CRH elválasztás, és így a hipotalmusz- hipofízis-mellékvese tengely aktiválását okozza(149) . Nem sokkal később igazolták, hogy endotoxin hatására nemcsak az anterior hipofízis, hanem a poszterior hipofízis hormonjainak (AVP, oxitocin) elválasztása is nő (150). Patkányban a cerebrospinális folyadékba adott IL-6 (94), vénásan beadott IL-1β(151), illetve emberben a vénásan adott IL-6(93) is növelte a vazopresszin elválasztást. Patkányban az agy neutralizáló Anti IL-6 előkezelése meggátolta a lipopoliszaharid (LPS) okozta antidiuretikus hatást (152). A subfornical organ (SFO), és a lamina terminalis organum vasculosum (OVLT) magok sérülése gyengítette a LPS által okozott vazopresszin elválasztást patkányokban (153). Mindezek alapján az IL-6 vazopresszin elválasztást serkentő hatása bizonyítottnak látszik. Kérdés azonban, hogy a szérumban emelkedett IL-6 átjut-e a vér-agy gáton és úgy váltja ki a hatást, vagy a LPS jut ágy a vér agy gáton és lokálisan emeli az IL-6 szintet. Radioaktív izotóppal jelölt IL-6 végzett állatkísérletes vizsgálatok szerint az IL-6 penetrál a vér-agy gáton. (154). A vazopresszin elválasztásban a szérum ozmolaritást érzékelő agyi területeken (SFO, OVLT) az IL-6 receptora szintén expresszálódik, ez is arra utal, hogy az IL-6 átjut a vér-agy gáton (146). Emellett azonban arra is van bizonyíték, hogy az agyi endothel és sima izom sejtek IL-1β és LPS hatására IL-6-t termelnek (155). A LPS az IL-6 mRNS és fehérje szintjét is emeli a szupraoptikus magokban(152), míg a paraventrikuláris magokban az IL-6 és a vazopresszin mRNS szintet egyaránt emeli.

60

Fenti megfigyelések alapján egyértelmű, hogy a vazopresszin elválasztás szabályozásában a részben lokálisan termelődő, részben a vér-agy gáton átjutó IL-6-nak szerepe van. Saját eredményeink arra engednek következtetni, hogy fenti megfigyelések szívelégtelenség esetén is érvényesek. Mindenki számára napi klinikai tapasztalat, hogy az egyensúlyban lévő szívelégtelen betegek dekompenzálódását gyakran infekció váltja ki, és a tüdőgyulladás, bronchitis kezelésével párhuzamosan javul a beteg kardiális állapota is. Ezt a klinikai tapasztalatot plauzibilis módon legalább részben magyarázná a megemelkedő IL-6 okozta fokozódó vazopresszin elváltozás, és következtében létrejött fokozott vízvisszaszívás, ödéma, hiponatrémia, csökkenő vizeletmennyiség. Fenti elképzelésinkkel analóg teória, a hospitalizáció során kialakuló hiponatrémia, illetve annak lehetséges háttere. A vazopresszin elválasztás fokozódásával járó jelentős fokú nozokómiális hiponatrémia szinte mindig jelentős klinikai infekció, gyulladás mellett alakul ki (156-159). Bár a hiponatrémiát, IL-6-t, vazopresszint és gyulladásos markereket egyszerre mérő vizsgálat nem történt, fenti elképzelést több klinikai, illetve fiziológiai vizsgálat alátámasztja, mely a nozokomiális hyponatraemiát a gyulladásos reakcióval, illetve az emelkedő vazopresszin aktivitással összeköti (146, 160, 156, 161, 162). Saját vizsgálatunkban krónikus szívelégtelen betegek vettek részt, a vazopresszin szintnek a gyulladásos paraméterekkel, IL-6-tal való szoros korrelációja mégis arra utal, hogy a fent részletezett mechanizmusok állhatnak a háttérben. Ezzel együtt vizsgálataink azt mutatják, hogy a vazopresszin emelkedés hátterében álló nem ozmotikus stimulusok közül a hagyományosan jelentősnek gondolt hemodinamikai okok, illetve azok általunk mért klinikai jellemzői a vazopresszin szinttel érdemi összefüggésben nem állnak.