Bevezetés: a sejthalál definíciója, típusai és élettani jelentősége

A biológiai halál meghatározását alapul véve azt mondhatjuk, hogy a sejthalál az az állapot, amikor a sejt már alapvető életjelenségeket (mozgás, anyagcsere és transzport folyamatok, ingerelhetőség, osztódás) nem mutat. A sejthalál, bármilyen okból is következik be, egy folyamat eredménye.

Mechanizmusa alapján alapvetően két sejthalál típust különíthetünk el: ezek a passzív és az aktív forma. A passzív sejthalál esetében a sejt halálát az okozza, hogy hirtelen az élettel teljesen összeegyeztethetetlen körülmények közé kerül, s az őt ért hatásokra nincs is ideje reagálni. Az intracelluláris stresszválasz mechanizmusok mozgósításához és a génexpressziós mintázat megváltoztatásához, a fehérjék szintéziséhez ugyanis idő kell. A passzív sejthalál tipikus példája a nekrózis. Ilyen folyamat például súlyos égési sérülésekkor a hipertermia következtében, vagy toxikus hatásra (pl. kígyóméreg) fellépő tömeges és fokális szöveti sejtpusztulás, de így pusztul el egy tengeri egysejtű is, ha édesvízbe helyezzük.

Az aktív sejthalál egy olyan sejtélettani válaszreakció, amely a halmozódó szubnekrotikus, sejtkárosító stimulusok hatására aktiválódott, finoman összehangolt folyamatok legvégső,

„öngyilkos” stációja, ahonnan nincs visszaút. Az irreverzibilitást a sejt működése szempontjából nélkülözhetetlen fehérjék tömeges proteolízise és a DNS fragmentációja okozza. Az aktív sejthalál nélkül a többsejtű szervezetek egyedfejlődése és élete elképzelhetetlen. (Egy egészséges emberi szervezetben például normális körülmények között másodpercenként közel 1 000 000 sejt keletkezik és körülbelül ugyanennyi el is pusztul.)

A Clarke-féle tradicionális, morfológiai kritériumok alapján felállított csoportosítás szerint 3 alapvető sejthalál folyamatot különböztetünk meg: az I. típusú sejthalál az apoptózis, a II. az autofágia (ami egyúttal az egyik legfontosabb sejten belüli stressz-válasz mechanizmus) és a III. típus a nekrózis. A valóságban az egyes formák között nehéz egyértelmű határvonalat húzni, és több példa is van a kevert előfordulásra, illetve az úgynevezett „átmeneti” formákra. A nekrózis és az apoptózis kevert morfológiai bélyegeivel és átfedő molekuláris lépéseivel jellemezhető sejthalál folyamatot például ezért hívják ma már „nekroptózis”-nak vagy „aponekrózis”-nak. De az autofágia és az apoptózis együttes előfordulása is megfigyelhető, például a rovarok egyedfejlődése során.

Az átmeneti sejthalál formák egyre gyarapodó száma ellenére a nekrózist ma is a passzív

sejtpusztulás tipikus példájának tekintetjük, bár a legújabb definíciók szerint: ez az a sejthalál típus, amelyből hiányoznak az apoptózis és az autofágia jellemző molekuláris és morfológiai ismérvei.

Az aktív sejtelhalás morfológiailag is jól jellemzett és a molekuláris mechanizmusát tekintve legjobban felderített klasszikus példája az apoptózis. A két folyamat között több átmeneti forma létezik, amelyeknek száma feltehetően csak gyarapodni fog (1. ábra). A nekrózis felől az apoptózis irányába közelítve egyre inkább beszélnünk kell azokról a sejthalál kivitelezésében szerepet játszó molekuláris mechanizmusokról, amelyek meg kell előzzék azt az állapotot, amelyről kijelenthetjük, hogy a sejt életjelenségeket már semmilyen formában nem mutat.

91 1. ábra. A sejthalál fő típusai

A következőkben áttekintünk néhány, a sejthalállal kapcsolatos, elterjedten használt alapvető fogalmat és meghatározást.

A programozott sejthalál fogalma az aktív sejthalál kategóriájába tartozik. A folyamat két szempontból tekinthető programozottnak.

Elsőként megállapítható, hogy az egyedfejlődés során meghatározott időben jelenik meg. Ezt számos közismert példa illusztrálja: a négylábú gerincesek végtagfejlődése során az ujjak közötti szövetek felszívódása (2. ábra), a békák (3. ábra) és rovarok metamorfózisa során a lárvális szervek lebomlása, bizonyos csöves szervek üregképződése (pl. Müller-cső), az emlősök idegrendszerének fejlődése közben tapasztalható hatalmas neuron szám csökkenés. Itt említhető meg az

immunrendszer fejlődése és működése során a T- és B-sejtek számában tapasztalható nagymértékű csökkenés is, amelynek hátterében sejtszelekciós folyamatok állnak.

92

2. ábra. A végtagbimbó morfogenezise, az ujjak kialakulása (A: emberi magzat, B: egér végtagjának fejlődése)

3. ábra. Békák metamorfózisa

Más oldalról megközelítve: a folyamat molekuláris szinten programozott, azaz meghatározott időben meghatározott gének expressziója indul meg. Ez a felfogás feltételezi azt, hogy e lépések megelőzik azon fehérjék szintézisét, amelyek aztán aktívan vesznek részt a sejthalál kivitelezésében.

Ilyen szempontból minden aktív sejthalál forma programozottnak tekinthető.

Az autofág típusú sejthalál a programozott sejthalál II-es típusa. Angol nyelvű meghatározása: „cell death with bulk autophagy, but not cell death by autophagy” jól jelzi azt a dilemmát, hogy

tekinthető-e egy alapvetően citoprotektív jellegű, sejten belüli stressz-válasz mechanizmus

93

programozott sejthalál folyamatnak. A megfogalmazás sok mindent elárul a fogalom jelentéséről, s jelzi, hogy bizonyos körülmények között a sejthalál intenzív autofágiával jár együtt, de az nem állítható, hogy egyértelműen az autofágia lenne a sejthalált kivitelező folyamat (4. ábra). Molekuláris szinten mutat néhány közös vonást a tipikus apoptózis folyamatával, amelyet a programozott sejthalál I-es típusának neveznek. Az apoptózis bemutatására az alábbi fejezetekben részletesen kitérünk.

4. ábra. Intenzív autofágia prionnal fertőzött idegsejtekben (AV: autofág vakuólum)

Miért van szükség az aktív sejthalál folyamatára? Az aktív sejthalállal foglalkozó klasszikus kutatók megfigyelték azt, hogy naponta 50-80 milliárd nagyságrendű sejt pusztul el az emberi szervezetben. A keletkező és elpusztuló sejteknek valamilyen aktuális egyensúlyát különböző körülmények között meg kell tartani. Ez nagyon fontos az egyedfejlődés során és a homeosztázis fenntartása érdekében is.