BRONJ betegek azonosítása

4.3.1.A VIZSGÁLAT ELRENDEZÉSE

Ahhoz, hogy elegendő adat álljon rendelkezésre ezen ritka mellékhatás kialakulásának felméréséhez, a teljes magyar populáció vényforgalmi adatainak vizsgálatát végeztem el.

Magyarországon az egészségügyi kiadások finanszírozását egy intézmény, a NEAK (volt OEP – Országos Egészségbiztosítási Pénztár, ma Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő) végzi, mely lehetővé teszi a populáció szintű adatok vizsgálatát. Az ÁEEK (Állami Egészségügyi Ellátó Központ) kezeli a NEAK adatait az egész országra vonatkozóan, ezekhez az adatokhoz sikerült hozzáférést kapni az elemzés elkészítéséhez [246].

Etikai engedélyeztetés: Az adatgyűjtést az ÁEEK munkatársai végezték el a Semmelweis Egyetem Gyógyszerésztudományi Kar Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézettel kötött megállapodás alapján. Az adatokat előre egyeztetett módon szűrve és kódolva bocsátották rendelkezésemre, melyből egyedi adatok számomra hozzáférhetetlenek: a betegek azonosítására semmilyen módon nem volt lehetőség. Az ÁEEK alapfeladata – többek között – a NEAK által gyűjtött adatok tárolása és feldolgozása, ezért az etikai engedély megkérésére az adatelemzéshez nem volt szükség [246].

4.3.2.ADATBÁZIS ÉS ADATGYŰJTÉS

A BRONJ vizsgálatához az adatok 2010. január 1-től álltak elemezhető állapotban rendelkezésre, ezért ezt a dátumot választottam a vizsgálat kezdő időpontjának. A záró időpont 2014. december 31. Az ez utáni időszakban a vizsgálatba bekerülő betegeknek – feltételezésem szerint – nagy része lett volna MRONJ beteg az egyéb antireszorptív (denosumab), antiangiogén és TKI (tirozin kináz inhibitor) gyógyszerek elterjedése miatt, így az adatok elemzése BRONJ-re vélhetően fals adatokat eredményezhetett volna [246].

47

Első lépésben ATC (Anatómiai, Terápiás és Kémiai besorolás) kód szerint meghatároztam a BP készítményeket, melyek vényforgalmi adatait lekértem a NEAK rendszerből. A következő ATC kódokat használtam fel: M05BA – Biszfoszfonátok and M05BB – Biszfoszfonát kombinációk. A leválogatott vényekhez tartozó kódolt TAJ (Társadalombiztosítási Azonosító Jel) számokkal dolgoztam tovább. Az ily módon talált betegek alkották a BP betegek csoportját. Kizártam azokat a betegeket, akiknél az OENO (Orvosi Eljárások Nemzetközi Osztályozása) beavatkozáslista szerint fej-nyaki irradiáció történt, erre volt szükség, hogy az osteoradionecrosisos betegektől elkülönítsem a BRONJ betegeket. Az irradiáció OENO kódjait a magyar járó- és fekvőbeteg ellátás rendszer adataiból szűrtem ki [246].

A BRONJ betegeket a NEAK fekvő adatbázisából kértem le abból a TAJ-csoportból, melyet a BP vényforgalmi adatok szűrése eredményezett. Tehát minden vizsgált beteg kapott BP kezelést, közülük választottam ki a BRONJ eseteket BNO és OENO szerint. A felhasznált BNO és OENO kódokat az 5. ábra mutatja [246].

Azokat a BP betegeket tekintettem a továbbiakban BRONJ betegeknek, akik a fenti kódok szerint mindkét csoportban leválogatásra kerültek: a BNO és az OENO megerősíti egymást. A BRONJ betegek adatait addig az időpontig vizsgáltam, amíg az első BNO vagy OENO kód megjelent a BRONJ-vel kapcsolatban, míg azoknak a betegeknek az adatait, akiknél BRONJ-t nem találtam, a vizsgálati időszak teljes egésze alatt elemeztem [246].

48

MÓDSZER: NEMZETIEGÉSZSÉGBIZTOSÍTÁSIALAPKEZELŐ ADATAINAK ELEMZÉSE 2010 JANUÁR1. ÉS2014 DECEMBER31. KÖZÖTT EXPEDIÁLT VÉNYEK, ATC M05BA, M05BB

KIZÁRÁSI KRITÉRIUM: TERÁPIÁS IRRADIÁCIÓ A FEJ-NYAKI RÉGIÓBAN

236 207 BISZFOSZFONÁTOT ALKALMAZÓ BETEG

BRONJ-hoz kapcsolható OENO kódok A per orális készítményeket alkalmazóknál a vény kiváltásától számított 182 nap időeltolás^[1]

340

[1] American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons Position Paper on Bisphosphonate- related Osteonecrosis of the Jaws. Advisory Task Force on Bisphosphonate- related Osteonecrosis of the Jaws. J Oral Maxillofac Surg 65:369-376, 2007.

4.3.3.A BETEGEK ADATAINAK VIZSGÁLATA

Az alkalmazott gyógyszerkészítmény gyógyszerformája (Intravénás vagy Per orális) szerint: A Per os csoportba azok a betegek kerültek, akik kizárólag per os gyógyszerformát kaptak, míg az Intravénás csoportban a betegek az intravénás gyógyszerformát alkalmazták, függetlenül attól, hogy per os gyógyszert kaptak-e. A BRONJ kialakulásának rizikója százszoros - ezerszeres lehet az intravénás készítményeknél a per os gyógyszerformáéhoz képest, ezért döntöttem úgy, hogy az utóbbi csoportban összevonom a betegeket. Az irodalmi adatok szerint a per os BP készítményeknél a BRONJ kialakulásának kockázata az első gyógyszerszedés után 6 hónappal alakul ki, ezért a per os gyógyszert szedő betegek esetén 182 nap időeltolást vettem figyelembe az első BRONJ kialakulásának megjelölésekor (tehát pl. azt a per os gyógyszert szedő beteget, aki az első BP gyógyszerkiváltás után kizárólag 182 napon belül produkált egy BNO-t vagy OENO-t, ami a BRONJ-vel összefügg, nem számítottam BRONJ betegnek) [255-257]. Az intravénás gyógyszereknél ilyen időeltolást nem alkalmaztam, hiszen ezek a gyógyszerek már az első alkalmazás után is növelik a BRONJ kialakulásának kockázatát [246].

49

A betegek adatait a BP fő indikációja szerinti csoportosításban is megvizsgáltam. A kiváltott gyógyszerkészítmény neve, kiszerelése, hatáserőssége és a finanszírozási technika alapján egyszerűen megkülönböztethető a gyógyszerkészítmények fő indikációja: a BP-t onkológiai vagy reumatológiai indikációban rendelték-e el [205].

Onkológiai fő alkalmazásnak tekintettem azokat a készítményeket, melyeket az előrehaladott emlőrák, prosztatarák, vagy a myeloma multiplex csonteseményeinek megelőzésére és terápiájában, valamint tumor által indukált hypercalcaemiában alkalmaznak. A reumatológiai indikációk a PM és a glükokortikoid-indukálta, valamint a férfi osteoporosis, illetve a Paget-kór [246].

A BP-k hatását hatóanyagok szerint vizsgáltam: klodronát, alendronát, ibandronát, pamidronát, rizedronát és zoledronsav. A különböző hatóanyagok közötti összehasonlíthatóságot a Relatív Teljes Dózis (RTD) bevezetésével tettem lehetővé. Az RTD egy viszonyszám, melynek számításához a beteg által kiváltott minden gyógyszerkészítmény hatóanyagának DDD-je (Defined Daily Dose) szükséges. Az ezek alapján számított összes DOT (Days of Therapy, Terápiás napok száma) nap egységek számát osztva rizikós napok számával a vizsgált időszakban adja meg az RTD-t.

Felmértem a terápiaváltás hatását is a betegek között: a terápia váltást a hatóanyag váltásával, vagy azonos hatóanyag esetén a gyógyszerforma változtatásával definiáltam [246].

A glükokortikoszteroidok hatását azok között a betegek között vizsgáltam, akik ilyen gyógyszerkészítményeket alkalmaztak a vizsgált időszakban. A betegeket vényforgalmi adatok alapján a kiváltott szteroid készítmény ATC kódja (ATC H02) szerint választottam ki az összehasonlításhoz. Ebben a csoportban vizsgáltam a szteroid kiváltások számának, a BP-ok RTD-inek és a BP hatóanyag típusának hatását a BRONJ kialakulására [246].

A statisztikai analízist SPSS 20.0 szoftverrel végeztem el. A leíró statisztikák mellett a faktorok páronkénti összehasonlítására Bonferoni tesztet alkalmaztam. A normál eloszlású adatok esetén varinacia-analízist, a nem normál eloszlású adatok esetén Kruskall Wallis próbát végeztem. Diszkrét változók esetén chi-négyzet próbát, folyamatos változók esetén t-négyzet próbát alkalmaztam [246].

50