Az NFKB1 és NFKBIA polimorfizmusok jelentősége

Az NF-κB transzkripciós faktor család az evolúció során jelentős mértékben konzerválódott, így megtalálható a phylum Cnidariától az emberig. Gerincesekben egy kivételével (RelB) a családba tartozó összes fehérje homo- vagy heterodimer képződésre képes. Aktivitásukat a gátló hatású IκB fehérjék szigorúan szabályozzák. A sejtek többségében az NF-κB látens, IκB-hez kötött formában van jelen a citoplazmában. Aktiválódásuk több módon lehetséges, melynek kezdő lépése általában egy sejtfelszíni vagy intracelluláris receptor (pl.: TNFα, TLR vagy NOD2) ligand kötése, ami a gátló fehérje proteosomalis degradációjához vezet (pl. az IκB-kináz komplex hatására), így az NF-κB dimer képes bejutni a sejtmagba és ott bizonyos célgéneket aktiválni. Az esetek többségében az NF-κB aktiválódása tranziens és ciklikus a gátló fehérje újraképződése és kötődése miatt (214). Az NF-κB másodlagos hírvívő mechanizmust számos mikrobiális antigén és proinflammatorikus citokin képes aktiválni (215). Az NFKB1 gén két izoformát kódol, a DNS-hez nem kapcsolódó, citoplazmatikus p105 proteint és a DNS-kötő p50 proteint. Az NFKB1 gén

-94delATTG mutációja az NF-κB transzkripciós mechanizmus gyengébb aktiválódásához vezet (203).

Karban és munkatársai (203) összefüggést találtak a 4-es kromoszomán a 4q24 locuson elhelyezkedő NF-κB családba tartozó fehérjét kódoló NFKB1 gén -94delATTG promoter polimorfizmusa és a CU megjelenése között. Ez az allél gyakoribb volt az USA-ban vizsgált populációban. A szerzők nem végeztek genotípus-fenotípus analízist.

Ezt követően egy holland vizsgálat (216) megerősítette, hogy a -94delATTG allél szignifikánsan gyakoribb a CU esetében, de CB esetében a kapcsolat nem volt igazolható. Svéd kutatók (217) szerint az NFKB1 -94delATTG hordozása szignifikánsan növelte a sporadikusan előforduló colorectalis rák előfordulását, ami kiemeli az allél hordozók megfigyelésének jelentőségét.

Az NFKBIA gén a 14q13 kromoszómán helyezkedik el. Az általa kódolt fehérje, az NF-κB inhibitor-α szabályozza (csökkenti) az NFKB1 aktivitását. A fehérjét kódoló gén a 14q13 kromoszómán helyezkedik el, az IBD4 locus közelében (218). Egy német tanulmányban kimutatták az NFKBIA 3’UTR AA genotípus és a CB kapcsolatát (204).

Úgy találták, hogy az AA genotípus növeli a CB rizikóját különösen akkor, ha a beteg nem NOD2/CARD15 hordozó, az eredményeket azonban egy új-zélandi munkacsoport vizsgálatai nem erősítették meg (219).

Vizsgálatunk volt az első kelet-európai tanulmány az NFKB1 és az NFKBIA polimorfizmusok prevalenciájáról. Adataink a fenti feltételezett kapcsolatot nem támasztották alá. Eredményeink szerint az NFKB1 és az NFKBIA polimorfizmusok nem játszanak jelentős szerepet a CU, illetve a CB kialakulásában a magyar populációban.

A CB-ben szenvedő betegek között az NFKB1 homozigóta hordozók kisebb gyakorisággal fordultak elő. Általában e genotípus előfordulása hazánkban relatíve alacsonyabb, mint más országokban, míg az NFKBIA 3’UTR variáns allélfrekvencia mérsékelten magasabb volt a magyar kontrollokban. Hasonló eredményre jutott egy német és egy spanyol munkacsoport is, emellett Glas és munkatársai nem tudtak epistaticus hatást kimutatni a -94ins/delATTG polimorfizmus és az IKBL vagy a CARD15/NOD2 génekkel, sem CU-ban sem CB-ben (220, 221, 222).

Eredményeink alapján az NFKBIA 3’UTR genotípus gyakorisága CU és CB esetén csaknem azonos volt a kontrolloknál talált gyakorisággal. Vizsgálatunkban nem találtunk kapcsolatot Crohn-betegekben a diagnózis megállapításakor észlelt életkor,

illetve kórlefolyás és az NFKB1 vizsgált polimorfizmusa között, de a relapszusok gyakoriságát a gén hordozása befolyásolta.

Borm és munkatársai (216) adatai szerint a -94 ATTG delécióra homozigóta CU-s betegekben a betegség fiatalabbak korban indult és a kontrolloknál lényegesen gyakrabban szenvedtnek extenzív colitisben. Adataik szerint a perforációval járó betegekben a -94delATTG variáns gyakrabban fordult elő, azonban a vizsgálat értékelhetőségét az alacsony esetszám befolyásolta. Vizsgálataink a fenti megfigyeléseket sem erősítették meg, ugyanakkor adataink az extenzív colitis és az NFKBIA 3’UTR GG genotípus kapcsolatát támasztották alá. A rizikót jelentő G allél hordozásával párhuzamosan nőtt a kiterjedt érintettség aránya (AA genotípus 18,5%-a, AG genotípus 33,3%-a vs. GG genotípus 55,3%-a), azonban adataink értékét az alacsony esetszám csökkenti. A már korábban említett svéd tanulmányban a GG genotípus a sporadikus colorectalis daganatos betegekben rosszabb túléléssel társult.

Tekintettel arra, hogy a TNFα az egyik lehetséges aktiváló tényezője, felmerül az elméleti lehetősége, hogy az NF-kB család tagjait érintő polimorfizmusok változtathatják az anti-TNF antitestkezelés hatékonyságát. Emellett a szteoridok is legalább részben az NF-kB transzkripciós mechanizmus gátlásával érik el hatásukat, így felmerült a lehetőség, hogy a vizsgált két polimorfizmus kapcsolatban áll fenti terápiák hatékonyságával, azonban vizsgálatunkban nem találtunk kapcsolatot az NFKB1 -94ins/delATTG és az NFKBIA 3’UTR variánsok jelenléte, valamint a szteroid és az infliximab kezelés hatékonysága, iletve a sebészi beavatkozás szükségessége között.

Továbbá a -94del variáns hordozása nem befolyásolta a colectomia, vagy a cyclosporin kezelés szükségességét, ami megerősíti mások (222) korábbi tapasztalatait.

Eredményeinket felhasználták egy 2011. márciusában megjelent metaanalízisben is, melyben az NFKB1 -94ins/delATTG polimorfizmus kapcsolatát vizsgálták 12 autoimmun és gyulladásos betegséggel, 17 vizsgálat, 7312 beteg és 6193 kontroll adatait összegezve. A metaanalízis szignifikáns asszociációt igazolt a polimorfizmus és az autoimmun, illetve gyulladásos betegségek között az ázsiai populációban, de nem találtak összefüggést a kaukázusi polulációban, míg az alcsoportok elemzése során egyik populációban sem találtak összefüggést az IBD és a mutáció jelenléte között. Bár a vizsgálat értékét csökkenti az ázsiai betegek viszonylag alacsony száma a bevont

kaukázusi populációkhoz képest és az egyes vizsgálatok közötti heterogenitás, azonban eredményei így is alátámasztja korábbi megfigyeléseinket (223).