Az ischaemiás károsodás progressziójáért felelős tényezők

Az ischaemiás mag penumbrába terjedésének legelfogadottabb teóriája a peri-infarktus régióban keletkező spreading-depression-szerű depolarizáció. Először 1986-ban írták le (Nedergaard és Astrup, 1986) az ischaemiás magból kiinduló, s az ischaemiás régió perifériás része felé terjedő depolarizációt. A tovaterjedő depolarizáció során a sejtbe jutó nátrium kipumpálásához a Na-K-ATP-áz fokozott működése szükséges, mely egy meglehetősen energiaigényes, fokozott oxigén és glükóz szükséglettel járó folyamat. Az egészséges agyszövetben ezt a megnövekedett energiaigényt, s oxigén és glükóz szükségletet a vérátáramlás jelentős, kb. kétszeres emelkedése biztosítja (Hossmann, 1996). Ez az

áramlásnövekedés azonban a penumbra régiójában pont az ischaemia miatt nem biztosított (Back és mtsai., 1994b, Bere és mtsai., 2014). Így a megnövekedett metabolikus igény és a csökkent oxigén és glükóz ellátás következtében minden egyes tovaterjedő depolarizáció során egyre súlyosabb hipoxia és egyre növekvő laktát szint alakul ki (Gyngell és mtsai., 1994; Norris és mtsai., 1998). A folyamat végül az ismétlődő depolarizációk révén a sejt energiaháztartását egyre inkább felborítja, míg végül a sejt nem lesz képes visszaállítani a nyugalmi potenciált, s elhal. Mies és munkatársai (1993a) igazolták hogy az infarktus nagysága és a tovaterjedő depolarizációk száma között szoros összefüggés van.

Megállapították továbbá, hogy az ischaemia első óráiban minden egyes tovaterjedő

depolarizáció több mint 20%-kal növeli az infarktus térfogatát. Nagy valószínűséggel ez az oka, hogy a tovaterjedő depolarizációt gátló glutamát receptor antagonista MK-801

csökkentette az agyi infarktus méretét állatkísérletben (Iijima és mtsai., 1992).

1.2.7.2. Excitotoxicitás

Röviddel az ischaemia után különböző neurotranszmitterek szabadulnak fel, melyek közül legtöbb figyelmet a glutamát kapott. Az ionotrop glutamát receptorok aktivációja kálcium beáramlást idéz elő az extracellularis térből, aminek következtében megnő a sejt kálcium tartalma, mely a kálcium-dependens katabolikus enzimek aktivációját, a

mitokondriális kálcium emelkedését és így a mitokondrium működészavarát eredményezi (Siesjö és mtsai., 1999a). A metabotrop glutamát receptorok aktivációja az inozitol-trifoszfát útvonalat aktiválja, s az endoplazmatikus retikulum stressz válaszát és funkciózavarát váltja ki (Paschen, 1996). Magas koncentrációban a glutamát primer neuronális nekrózist képes

kiváltani, de bizonyos körülmények között apoptosist is indukálhat (Choi, 1996).

1.2.7.3. Szabadgyökök

Alacsony vérátáramlás mellett az agyszövetben szabadgyökök felhalmozódását

mutatták ki, melyek a nitrogen-monoxiddal reagálva peroxinitritet képeznek. A szabadgyökök a plazma membrán és az intracelluláris organellumok membránjának a károsítása révén ugyancsak az endoplazmatikus retikulum és a mitokondriumok működészavarát idézik elő (Chan, 1996; Hillered és Chan, 1998; Eliasson és mtsai., 1999; Siesjö és mtsai., 1999a; Siesjö és mtsai., 1999b; Paschen, 2003), emellett DNS fragmentációhoz vezetnek, s ezáltal

apoptosist indukálnak (Lipton és Nicotera, 1998).

1.2.7.4. Mitokondriális károsodás

A citoplazmatikus kálcium szint emelkedése, csakúgy, mint a szabadgyökök felszaporodása a belső mitokondrium membrán permeabilitásának a növekedését

eredményezi (Siesjö és mtsai., 1999a). Ennek következtében az oxidatív foszforilációhoz szükséges elektrokémiai grádiens gyengül, s így az ATP képződés csökken. Mindezen túl, a mitokondrium megduzzad, s végül a mitokondrium külső membrán is károsodik és apoptosist indukáló mitokondriális proteinek szabadulnak fel (Green és Kroemer, 2004; Zádori és

mtsai., 2012). Ezek közül a legfontosabb a citokróm C és a caspase 9 felszabadulása, melyek a caspase 3 aktiválása révén közvetlenül részt vesznek az apoptosis folyamatában.

1.2.7.5. Endoplazmatikus retikulum funkciózavara

Az ischaemia során az endoplazmatikus retikulumban lévő kálcium a citoplazmába kerül, s így az endoplazmatikus retikulum kálciumtartalma lecsökken. Ennek következtében a protein-kináz R aktiválódik, foszforilálja, s ezáltal inaktiválja az eukarióta-iniciáció-faktort (eIF2alpha), mely a fehérjeszintézis károsodását vonja maga után (DeGracia és mtsai., 1999;

Paschen, 2003).

1.2.7.6. Agyödéma

Az agyi ischaemiás károsodás egyik következménye az agyödéma, mely magát az ischaemiás károsodást kedvezőtlenül befolyásolhatja. Az agyödéma a kialakulását és annak idejét tekintve alapvetően két részre osztható: a korai fázisban a citotoxikus ödéma alakul ki, s ezt követi később a vazogén ödéma (Rosenberg, 1999; Rosand és Schwamm, 2001). A citotoxikus ödéma a cerebrális ischaemia azon szakaszában kezd kialakulni, amikor az anaerob metabolizmus veszi át az oxidatív foszforiláció helyét. Ilyenkor a sejt laktát szintje nő, növelve ezzel a sejt ozmolalitását. Az ischaemia további fokozódásakor, az anoxiás depolarizáció következtében nátrium áramlik be a sejtbe, mely vízbeáramlással párosulva a sejt további duzzadásához vezet (Tomita, 2005). Az intracelluláris térfogat növekedésével párhuzamosan az extracelluláris tér mérete csökken, ugyanakkor az agyszövet nettó

víztartalma nem változik szükségszerűen. Mivel intracellulárisan a vízmolekulák diffúziója a sejtben lévő organellumoknak és fehérjéknek köszönhetően gátolt, megnő a csökkent diffúzióval jellemezhető vízmolekulák száma, mely jól kimutatható a diffúzió-súlyozott MR-rel meghatározható ADC érték csökkenése által (Hossmann és Hoehn-Berlage, 1995). Ha az ischaemia nem teljes, vagyis egy alacsony, reziduális vérátáramlás fennmarad (s fokális cerebrális ischaemia esetén ez az általános), az agyszövet vizet vesz fel a vérből, s ezáltal az agyszövet nettó víztartalma nő. MCA okklúzió esetén ez a folyamat már néhány perccel az agyi ischaemia után elkezdődik. Az agyszövet víztartalma tovább nő, amikor az ischaemia után 3-6 órával szöveti nekrózis alakul ki, a vér-agy-gát károsodik, s ennek következtében a szérum fehérjéi a vérből az agyszövetbe jutnak. Ez a folyamat tovább fokozza a károsodott agyszövet víztartalmát, s extracelluláris, vazogén ödémát hoz létre, mely maximumát az ischaemia kialakulása után 1-2 nappal éri el. A vazogén ödéma következtében az agyszövet víztartalma 2-3-szorosára nőhet, s nagy agyi infarktus esetén ez olyan térfogatnövekedést eredményezhet, mely transtentorialis, vagy hátsó skála lézió esetén transforaminalis

herniációhoz vezethet. Ez az úgynevezett malignus ödéma az életkilátások szempontjából a cerebrális ischaemia legrettegettebb szövődménye, mely sokszor ozmotikus dehidrálással sem kezelhető, s dekompresszív kraniektómiát tehet szükségessé (Walz és mtsai., 2002).

A vazogén ödéma és a sejtnekrózis kialakulásával az extracelluláris tér mérete növekszik, s ez az előzőekben említett gondolatmenetet követve az ADC érték

normalizációjához vezethet. Az agyszövet nettó víztartalma ekkor azonban már fokozott, s az erre érzékeny T2-súlyozott felvételen ez szignál-intenzitás emelkedés formájában mutatkozik meg (Warach és mtsai., 1995), jelezve, hogy nem fiziológiás jelenségről van szó. Ezért, mivel egy patológiás folyamat következtében normalizálódik az ADC, ezt pszeudo-normalizációnak nevezték el (Lansberg és mtsai., 2001)

1.2.7.7. Gyulladás

Az ödéma mellett, az ischaemiás károsodás egy gyulladásos folyamatot is generál, mely az ödémához hasonlóan, az ischaemiás károsodás progresszióját eredményezheti (Del Zoppo és Hallenbeck, 2000). Mind a permanens, mind az átmeneti fokális agyi ischaemiában kimutatták a gyulladást kiváltó interleukinek (IL) megjelenését (1-béta, IL6, IL10). Az IL-1-béta ischaemiás károsodást jelző hatását jól mutatja, hogy az IL-IL-1-béta receptor

antagonisták jelentősen csökkentették az infarktus méretét (Stroemer és Rothwell, 1997;

Yang és mtsai., 1999). Az IL-1-béta expresszió fokozza az ICAM (intercellular adhesion molecule) megjelenését, mely 6-12 órával az ischaemia kezdete után éri el a csúcsát (Wang és Feuerstein, 1995). Mivel az ICAM-1 deficiens egerekben átmeneti MCA okklúzió után kisebb infarktus alakul ki, feltételezik, hogy az IL-1-béta okozta károsodás, legalábbis részben, az ICAM-1 aktiváció rovására írható (Soriano és mtsai., 1996).