A pallidális mély agyi stimulációs (GPi DBS) kezelés hatékonyságát primer generalizált és szegmentális disztóniában több multicentrikus, kontrollált tanulmány bizonyította. A GPi DBS segítségével klinikailag markáns és tartós, a Burke-Fahn-Marsden Disztónia Pontozó Skálán (BFMDRS) mérve átlagosan 40-60%-os javulás érhető el. A disztóniák esetében azonban nem létezik olyan preoperatív teszt, ami egyértelműen képes lenne a műtéti eredményesség előrejelzésére.
Nemzetközileg a GPi DBS kezelést akkor tekintjük eredményesnek, ha az adott beteg esetében legalább 25%-os javulást eredményez a BFMDRS-n, azaz a 25% alatti javulás klinikailag irrelevánsnak tekinthető (MCID érték). A multicentrikus vizsgálatok adatai szerint a bilaterális stimuláció csak a betegek 70-80%-ban hatásos, tehát a primer disztóniások közel 20-30%-ában a megfelelő elektróda pozíció ellenére sem detektálható klinikailag jelentős fokú javulás. Ezen betegek esetében a GPi DBS kezelést hatástalannak tekintjük.
2009 óta elérhető egy újabb stimulátor típus, a Medtronic Activa RC (Medtronic Inc, Minneapolis, USA). Ezen újratölthető készülék a standard stimulációs módok mellett képes egy újabb stimulációs mód, az interleaving stimuláció, alkalmazására is. Amíg a korábbi stimulátorok csak a dupla monopoláris módra voltak képesek (az elektródán aktivált kettő vagy több negatív polaritású kontaktokon keresztül kizárólag azonos amplitúdóval, frekvenciával és pulzusszélességgel képes stimulálni), addig az interleaving stimulációs módban a két aktív kontakt lényegében különböző amplitúdó és pulzusszélességgel is képes a stimulációra. (11. ábra). Az alapvető különbség a két mód között, hogy a dupla monopoláris stimuláció esetében az alacsonyabb amplitúdó mellett mellékhatást kiváltó kontakt korlátozza a másik kontakton alkalmazható stimuláció nagyságát. Ha például az egyik kontakt 2,1 V-nál vált ki mellékhatást, míg a másik kontakt csak 4,6 Voltnál, akkor a mellékhatások elkerülése céljából mind a két kontakton maximálisan csak 2,0-2,0 Voltos stimulációt alkalmazhatunk a dupla monopoláris módban. Ezzel szemben az interleaving stimulációs módnál biztonságosan használhatjuk a 2,0 Volt és a 4,5 Voltos stimuláció kombinációját (11. ábra). Az interleaving stimuláció alkalmazásával ezért ugyanazon kontaktok használatával nagyobb elektromos stimulációt tudunk biztonságosan leadni a dupla monopoláris módhoz képest és ezáltal nagyobb térfogatú és térben kiterjedtebb agyállományt vagyunk képesek modulálni.
11. ábra. Az interleaving stimulációs mód (A) és a dupla monopoláris stimulációs módok sematikus összehasonlítása. Annak ellenére, hogy a bemutatott példán mind a két esetben ugyanazokat a kontaktokat alkalmazzuk stimulációra, a dupla monopoláris stimulációs módban kizárólag azonos amplitúdó, pulzusszélesség és frekvencia mellett tudunk ingerelni. Ezzel szemben az interleaving stimulációs módban az amplitúdó és pulzusszélesség bizonyos technikai határokon belül szabadon választhatók.
A fenti elgondolások alapján teoretikusan feltételezhető, hogy az interleaving stimulációs mód alkalmazásával hatékonyabb tüneti kontroll érhető el, mint a jelenleg alkalmazott standard stimulációs módoknál. A Pécsi Tudományegyetem Neurológiai Klinikán gondozott Activa RC készülékkel GPi DBS kezelésben részesülő betegek közül 4 olyan primer disztóniás esetet találtunk, ahol a konvencionális stimulációs technikák mellett sem értünk el érdemi javulást 9 hónapon belül.
Ezen betegek esetében a koponya MR által igazolt optimális elektróda pozíció és a standard stimulációs technikák alkalmazása ellenére sem tapasztaltunk klinikailag releváns mértékű javulást.
Esetükben az interleaving stimulációs módra történő áttérést követően, azonnali és egyértelmű javulás jelentkezett. Feltételezésünk szerint ezen markáns javulás az interleaving stimulációs mód
erőteljesebb hatékonyságának volt köszönhető, amit rövidközlemény formájában a Movement Disorders folyóiratban publikáltuk.
15.1. Célkitűzés
Megfigyelésünk és a fent részletezett elméleti megfontolások alapján feltételezhető, hogy az interleaving stimulációs mód hatékonyabb eljárás a jelenleg alkalmazott „standard” stimulációs technikákhoz képest primer szegmentális és generalizált disztóniák kezelésében. Ezen elgondolás igazolására egy prospektív, randomizált, kettősvak és keresztezett vizsgálatot szerveztünk.
15.2. Módszerek
A vizsgálatba olyan PTE KK Neurológiai Klinikán gondozott gyógyszeresen nem megfelelően kezelhető primer szegmentális vagy generalizált disztóniás betegeket vontunk be, akiknél klinikai szempontból a kivizsgálást végző munkacsoport véleménye alapján kétoldali GPi DBS kezelés vált szükségessé és akik a Baranya Megyei Kormányhivatal Népegészségügyi Szakigazgatási Szerve (és az ETT-TUKEB) által II-R/6/199-7/2012 számon jóváhagyott engedélye alapján beleegyezésüket adták a részvételbe.
A vizsgálat 4 állapotfelmérésből állt:
12. ábra. A randomizált, kettős vak, keresztezett vizsgálat sematikus protokollja.
Az állapotfelmérés során az alkalmazott stimulációs módra nézve vak és független vizsgáló az alábbi tesztek segítségével értékeli a beteg állapotát: BFMDRS, BFMDDS, SES, CGI-I, CGI-S, Rövid Pszichiátriai Pontozó Skála (BPRS), MADRS, HAM-A, MDRS és a DBS mellékhatásokra vonatkozó strukturált kérdőív. A betegek minden egyes vizsgálati időpontban az alábbi skálákat töltik ki: EQ-5D, SF-36 és BDI-II.
A vizsgálat primer végpontjaként a BFMDRS skála alapján a disztónia súlyosságában bekövetkező változást, míg másodlagos végpontként az életminőségben (EQ-5D és SF-36) jelentkező különbségeket definiáltuk.
A statisztikai analízis az IBM SPSS szoftvercsomag (23.0.0.1-es verzió, IBM Inc, Armonk, NY, USA) felhasználásával történt. Mivel a legtöbb vizsgált paraméter nem követte a normál eloszlást, ezért nem-parametrikus módszereket használtunk. Az adatok leírása medián és az interkvartil tartomány (IQR) segítségével történt. A négy vizsgálati időpont egymással történő összehasonlításához a Friedman tesztet alkalmaztuk, míg a Wilcoxon előjel tesztet alkalmaztunk a dupla monopoláris és az interleaving stimulációs mód összehasonlítására. A kategorikus változókhoz
2-próbát használtunk. A statisztikai próbák szignifikancia szintjének a p<0,05 értéket tekintettük.
15.3. Eredmények
A vizsgálatba terveink szerint 25-30 beteget szeretnénk bevonni. A 2016. április 10-n elvégzett közbülső analízis során 18, a protokollt befejező beteg anyagát dolgoztuk (8 szegmentális és 10 generalizált disztónia). A vizsgálatba három 18 év alatti kiskorú személy került bevonásra,
mivel a DBS kezelés disztóniában 7 éves kortól engedélyezett eljárás. A DBS kezeléstől független okok miatt két beteg esett ki a vizsgálatból.
A BFMDRS skála alapján a disztónia súlyossága a kiindulási 36,0 (IQR: 19,0-74,0) pontról 14,5 (IQR: 6,5-44,5) pontra csökkent a protokoll befejezésekor (7 hónappal a műtét után), ami átlagosan 59,7%-os javulásnak bizonyult. Friedmann teszt alapján a kiindulási állapothoz képest bekövetkezett javulás statisztikailag szignifikáns volt. A közbülső analízis során egy beteg esetében észleltünk a protokoll befejezésekor < 25%-os javulást (non-reszponder). A fentiek alapján a vizsgálatba bevont betegek esetében a kétoldali pallidális DBS kezeléssel a nemzetközi irodalmi adatoknak megfelelő mértékű javulást értünk el a 6 hónapos érdemi stimulációt (3 hónapos dupla monopoláris és 3 hónapos interleaving stimulációt) követően. Vizsgálatunk szerint az interleaving stimulációs mód hatékonyabban javította a disztónia súlyosságát (12,0 pont vs. 21,0 pont, p<0,001), ami alapján az elsődleges végpontként kitűzött célt igazoltuk.
A kétoldali pallidális mély agyi stimuláció hatására betegek egészséggel kapcsolatos életminősége az EQ-5D skálán mérve 0,335-ról (IQR: 0,036-0,620) 0,682-re (IQR: 0,575-0,795, p<0,001) javult miközben az SF-36 skálán is hasonló javulás mutatkozott (kiinduláskor: 41,5, IQR:
30,9-54,6, a vizsgálat befejezésekor: 60,1, IQR: 50,7-78,6, p<0,001). Ezen javulás nemcsak statisztikailag, hanem klinikailag is jelentősnek minősíthető és megfelel a nemzetközi adatok által elvárt mértéknek. Vizsgálatunk szerint az interleaving stimulációs mód hatékonyabban javította a HRQoL mértékét mint a standardnak számító dupla monopoláris mód (0,704 vs. 0,672, p=0,011 és 65,8 vs. 54,9, p<0,001). Ez alapján a vizsgálat másodlagos végpontja is teljesült.
A mély agyi stimulátor beültetésekor sebészeti (pl. fertőzés, intracranialis vérzés) vagy altatással összefüggő szövődményt nem észleltünk. A dupla monopoláris interleaving (DMIL) karban résztvevők 50%-ban (5/10), míg az interleaving dupla monopoláris (ILDM) karban résztvevők 50%-ban (4/8) jelentkezett bizonyos stimulációs paraméterek esetében foszfén, ami pozitív prognosztikai faktornak tekinthető. A stimulátor átprogramozásával kezelhető beszédzavar a DMIL karban 3/10, míg az ILDM karban 2/8 esetben fordult elő (p>0,05). Egyéb permanens stimulációhoz köthető mellékhatást nem észleltünk. A fül mögötti bőr alagútban húzódó összekötő kábel okozta diszkomfort érzésről a DMIL karban 4/10, míg az ILDM karban 3/8 beteg számolt be (p>0,05).
15.4. Megbeszélés
Annak ellenére, hogy eredetileg a vizsgálatunkba 25-30 beteget terveztünk bevonni, az eddig elért eredmények megismerése céljából 2016. áprilisban egy közbülső analízist készítettünk.
Előzetes eredményeink az újszerű interleaving stimulációs mód nagyobb mértékű hatékonyságát igazolta a konvencionálisnak számító dupla monopoláris stimulációs móddal szemben. Az interleaving stimulációs mód nemcsak a disztónia súlyosságát csökkentette hatékonyabban, hanem a betegek egészséggel kapcsolatos életminőségét is nagyobb mértékben javította. Eredményeink szerint a nagyobb mértékű hatékonyság nem párosult megnövekedett stimulációs mellékhatással.
A vizsgálat befejezését követően jelenleg 14 beteg esetében rendelkezünk egy éves követéssel. A 14 legalább egy éves követéssel rendelkező beteg közül 11 esetben (78,6%) alkalmaztunk tartósan interleaving stimulációt.
Ismereteink szerint kutatásunk az első olyan szisztematikus vizsgálat, mely a klinikai gyakorlatban esetismertetésekből hasznosnak megismert újszerű interleaving stimulációs mód hatékonyságát veti össze a standard stimulációs módok hatékonyságával. Amennyiben a végleges eredményeink is az interleaving stimuláció nagyobb hatékonyságát igazolják, úgy vizsgálatunk alapját képezheti a disztónia mély agyi stimulációs programozási irányelveinek továbbfejlesztéséhez.
16. Az új eredmények összefoglalása