Az inszomniás panaszok összefüggése az alvásszerkezettel

Vizsgálatunkban kimutattuk, hogy vesetranszplantált betegek körében az inszomniás panaszok összefüggésben állnak a nagyobb arányú SWS-sel és a magasabb béta aktivitással REM alvás alatt. Azonban az inszomniára jellemző klasszikus alvásszerkezeti összefüggéseket elemzéseink során nem tudtuk kimutatni.

Egyre több tanulmányban vizsgálják az alvás szubjektív minőségét vesetranszplantált betegek körében [113-115, 300], ennek ellenére az objektív, PSG-vel vizsgált alvásszerkezetről ebben a betegpopulációban igen kevés adattal rendelkezünk.

Három prospektív tanulmányban az alvás alatti légzészavar súlyosságát mérték fel vesetranszplantáció előtt, majd azt követően [287-289]. Ezekben a vizsgálatokban az alvás szerkezetének minőségi változását nem lehetett egyértelműen megállapítani, egyrészt, mivel az alvási szerkezet adatait gyakran hiányosan közölték, másrészt, mivel a betegcsoportok viszonylag kis elemszámúak voltak (n1 = 18; n2 = 9; n3 = 34).

Vizsgálatunkban a vesetranszplantáltak körében felmért alvásszerkezetet sajnos nem tudtuk egészséges kontroll csoporthoz hasonlítani. Azonban a rendelkezésre álló normatív alvásszerkezeti adatokhoz viszonyítva [168, 169, 172] a leíró statisztika alapján is megállapíthatjuk, hogy az alvás makrostruktúrája ebben a betegcsoportban enyhén eltér az egészséges populációban mérhető normálértékektől. Az eltérések a kissé csökkent SE-ben, a rövid alvásidőben és a viszonylag magas WASO időben nyilvánulnak meg. Azokban a vesetranszplantált betegeket vizsgáló PSG vizsgálatokban, ahol a különböző alvásszerkezeti paramétereket közölték, a változók közül a TST [288], az SE [287-289] és a SOL [287, 288] a mi eredményeinkhez hasonlónak bizonyultak.

Első vizsgálatunk fő célja az alvási szerkezet inszomniás panaszokkal való összefüggésének kimutatása volt. Az eredmények várakozásainkkal ellentétesen azt mutatták, hogy az inszomniás panaszok az alvási makrostruktúrával nincsenek

80

összefüggésben az egyváltozós analízisben. Egyedül az SE mutatott trendszerű összefüggést az inszomniás panaszokkal. Az ezt követően elvégzett többváltozós analízisben hasonló eredményeket kaptunk, az alvásszerkezeti paraméterek (SOL, TST, WASO) nem voltak összefüggésben az inszomniás panaszokkal. Ehhez hasonló negatív vizsgálati eredményeket közöltek különböző szomatikus betegségekkel társuló inszomniás panaszokkal kapcsolatban [301] (a vizsgálatban a szomatikus betegségek között a CKD nem szerepelt). Az említett tanulmányban az inszomnia jelenléte nem állt összefüggésben sem a NREM alvási stádiumokkal, sem a SOL-lal, vagy az SE-vel [301].

Habár vizsgálatunkban az alvási makrostruktúra legtöbb paramétere a többváltozós elemzésben nem függött össze az inszomniás panaszokkal, a teljesen korrigált modellben meglepő módon a magasabb arányú SWS független és szignifikáns összefüggést mutatott a magasabb AIS pontszámmal. Az átlagpopulációban az inszomnia általában alacsonyabb homeosztatikus alváskésztetéssel jár együtt, amely alacsonyabb SWS-ben [238, 243] és csökkent delta aktivitásban [241, 249] nyilvánul meg. A mi eredményeink azonban azt mutatják, hogy súlyosabb inszomniás panaszok esetén magasabb a homeosztatikus alváskésztetés ebben a betegcsoportban. Feltehetően ez a jelenség egy krónikusan fennálló alvási elégtelenségre, kialvatlanságra utal, amelynek következtében kompenzációs mechanizmusként növekszik meg a homeosztatikus alváskésztetés. Emellett lehetséges az is, hogy a megnövekedett homeosztatikus alvásnyomás hátterében esetleg a betegcsoportra jellemző cirkadián eltérések [302], gyulladásos folyamatok [123], esetleg különböző gyógyszerek mellékhatásai [27], vagy maga a kezelési modalitás állnak. Sajnos a rendelkezésre álló adatok alapján ezen faktorok jelentőségét nem tudtuk részletesen megvizsgálni, a kérdés megválaszolására további vizsgálatok lennének szükségesek.

Az SWS ún. paradox megemelkedéséről krónikus fáradtság szindrómában szenvedő betegek körében is beszámoltak [303, 304]. A vizsgálatok alapján arra következtetnek, hogy a megnövekedett SWS az ultra-lassú frekvenciatartományban mérhető aktivitás csökkenését kompenzálhatja [304, 305]. Az inszomniás panaszok mellett a fáradtság is igen gyakori panasz ESKD-ben. Egy vizsgálatban kimutatták, hogy a rosszabb szubjektív alvásminőség és a magasabb arányú 2. stádium (amely a megnövekedett orsózásra, tehát NREM-protektív folyamatokra utal) összefüggött a

81

nagyobb mértékű szubjektív fáradtsággal [306]. Ebben a vizsgálatban az SWS ugyan nem különbözött a magas vs alacsony fáradtság pontszámmal rendelkező csoportok között, de a fáradtság pontszám és az alvási makrostruktúra közötti összefüggéseket többváltozós analízisben nem elemezték.

Ismertek adatok arra vonatkozóan is, hogy a CKD különböző stádiumaiban, illetve a ESKD különböző kezelési modalitásaiban az SWS érték különbözik. Egy nagy elemszámú vizsgálatban, ahol több, mint 1740 résztvevő alvási szerkezetét és vesefunkcióját elemezték, a súlyosabb vesefunkció beszűkülés (tehát előrehaladottabb CKD) trendszerű összefüggést mutatott a rövidebb SWS-sel a többváltozós elemzésben korra, nemre, alvás alatti légzés- és lábmozgászavarra való korrekció után [286]. Egy másik vizsgálatban ESKD-ben szenvedő ambuláns peritoneális dialíziskezelésben részesülő betegek körében az SWS magasabb volt (korra, nemre, etnikai hovatartozásra és BMI-re való korrekció után), mint a CKD korábbi stádiumaiba tartozó betegek csoportjában, annak ellenére, hogy a dializált betegcsoport szubjektív alvásminősége rosszabbnak bizonyult [307]. A prospektív tanulmányokban, amely az alvásszerkezet változását mérte fel vesetranszplantáció előtt és után, két vizsgálat esetében a 3. stádium aránya szignifikánsan magasabb volt a transzplantációt követően [287, 289], azonban egy vizsgálatban az SWS aránya szignifikánsan csökkent a vesetranszplantáció után [288].

Az alvási makrostruktúra analízisét alvási mikrostruktúra analízissel egészítettük ki vizsgálatunkban. Az alvás homeosztatikus összetevőjének megnövekedését az inszomniás panaszokkal összefüggésben nem tudtuk megerősíteni vizsgálatunk ezen fázisában; a NREM alatti delta aktivitás nem mutatott összefüggést az AIS pontszámmal. Emellett a NREM alvás alatti béta aktivitás sem függött össze az inszomniás panaszok súlyosságával. A NREM alvás alatti alfa aktivitás azonban trendszerű összefüggést mutatott az inszomniás panaszok súlyosságával a többváltozós elemzésben korra, nemre és vesefunkcióra való korrekció után. Ismert, hogy a NREM alvás alatti alfa aktivitás (a béta aktivitáshoz hasonlóan) szintén az arousal-szint mértékére utal az alvás alatt [308], emellett primer inszomniás betegekben szintén kimutattak megnövekedett NREM alvás alatti alfa aktivitást egyes vizsgálatokban [249, 265, 309].

82

Az alvásszerkezet leíró statisztikája során megfigyeltük, hogy ebben a betegpopulációban a normál értékekhez képest megnövekszik a REM latencia és a REM alvás aránya is kevés [169, 175, 188]. Ahogy korábban is említettük, sajnos egészséges, jól alvó kontroll csoporttal a vesetranszplantált betegcsoportot nem állt módunkban összehasonlítani. Azonban megvizsgáltuk az inszomniás panaszok és a REM alvás paraméterei közötti összefüggéseket. Eredményeink szerint a hosszabb REM latencia és a kevesebb REM alvás összefüggésben állt a súlyosabb inszomniás panaszokkal korra, nemre és vesefunkcióra való korrekció után a többváltozós analízisben. A további (depressziós panaszokra és altatószer használatra való) korrekció után azonban az összefüggés már nem volt szignifikáns.

Az inszomnia és a REM alvás közötti kapcsolat egyre inkább a kutatások fókuszába került az utóbbi években, mivel az inszomniás kórképben a REM alvás instabilitására utaló jeleket figyeltek meg [262]. Az inszomnia REM-instabilitás teóriája szerint egyrészt mikroébredések, illetve valódi ébredések zavarhatják meg a REM alvást vagy az azt közvetlenül megelőző alvási periódust, másrészt a megnövekedett kortikális aktiváció is hozzájárulhat az időérzékelés megváltozásához, ami miatt az esetleg rövidebb ébrenléti szakaszokat az éjszaka ezen részében a betegek sokkal hosszabbnak élik meg [239, 240, 263]. Ezzel a mechanizmussal főként az alvás-fenntartással kapcsolatos inszomniás panaszok magyarázhatók, amelyek érdekes módon egy korábbi vizsgálatunkban a leggyakoribbnak bizonyultak az inszomniás panaszok közül vesetranszplantált betegek körében [113].

Mindezeken túl a jelen analízisben kimutattuk, hogy a magasabb béta aktivitás a REM alvás alatt társváltozóktól független összefüggésben állt az inszomniás panaszok súlyosságával. Emellett a REM alvás alatti szigma aktivitás is közel szignifikáns összefüggést mutatott az inszomniás panaszok súlyosságával a többváltozós elemzésben.

Ezen eredmények alapján felvetődik, hogy a vesetranszplantált betegekben jelen lévő inszomniás panaszok hátterében a REM alvás instabil jellege is állhat.

Megnövekedett béta és szigma aktivitást Merica et al. is kimutattak korábban primer inszomniás betegekben [241], Spiegelhalder et al. tanulmányában pedig a REM szigma aktivitás volt közel szignifikánsan magasabb az inszomniás csoportban a nem-inszomniás csoporthoz képest [242].

83

Vizsgálatunk korlátairól is számot kell adjunk. Elsőként említeném, hogy a betegcsoportok létrehozásánál az inszomnia mellett szintén előforduló más alvásbetegségek (OSA, PLMD) nem képeztek kizárási kritériumot a betegek bevonásakor, annak ellenére, hogy a legtöbb inszomniás beteget vizsgáló tanulmányban ezen társbetegségek fennállása kizárási kritériumot jelent. Döntésünket az indokolta, hogy egyrészt vesebetegek körében az alvással kapcsolatos betegségek általában egyszerre vannak jelen, s minden légzészavarral vagy lábmozgászavarral rendelkező beteg kizárása nagyban csökkentette volna az elemszámot. Emellett teoretikus megfontolásból is előnyösebbnek láttuk, hogy egy valódi, klinikai betegmintán végezzük el az elemzéseinket. Az így vizsgált betegcsoportban az inszomniás panaszok az alapbetegséggel (ESKD) és más társbetegségekkel (alvásbetegségek vagy más szomatikus kórképek) együtt vannak jelen, tehát ez a vizsgálati elrendezés valódi komorbid inszomniás panaszok elemzésére ad lehetőséget. Meg kell említenünk azonban, hogy a többváltozós elemzéseink során az AHI és a PLMI paraméterekre is végeztünk korrekciót, és ezek a változók nem befolyásolták számottevően az összefüggéseket.

Második limitációként említeném, hogy betegeink egyetlen centrumból kerültek kiválasztásra, ezért természetesen eredményeinket nem lehet további megfontolás nélkül általánosítani. Emellett a felkért betegek mintegy harmada visszautasította a vizsgálatot. Ez a visszautasítási arány megegyezik más, krónikus vesebeteg populációban végzett PSG-t használó vizsgálatokéval [310, 311].

Mivel a résztvevő és a visszautasító betegek között az alapvető szociodemográfiai jellemzőkben nem volt különbség, ezért nem tartjuk valószínűnek, hogy a viszonylag magas visszautasítási arány az eredményekre szignifikáns torzító hatással lenne. Emellett azonban felmerül a szelekciós hiba lehetősége, hiszen valószínűleg az alvással kapcsolatos tünetektől inkább szenvedő betegek egyeznek bele a PSG vizsgálatba, míg a kevésbé motivált, jobban alvó betegek inkább visszautasítják a vizsgálatban való részvételt. Végül, mivel a PSG vizsgálat egy-éjszakás volt, az adaptációs éjszaka hiányából fakadó first-night effect is befolyásolhatta az alvásszerkezetet. A vizsgálat tervezésénél arra törekedtünk, hogy a betegek számára minél elfogadhatóbb legyen a vizsgálatban való részvétel, és véleményünk szerint egy

84

két-éjszakás vizsgálat felajánlása nagy valószínűséggel tovább növelte volna a visszautasítási arányt.

Harmadsorban a betegek többféle gyógyszert is szedtek a vizsgálat alatt. A beválasztásra kerülő vesetranszplantált betegek mind fenntartó IS terápiában részesültek. Elképzelhető azonban, hogy ezek a gyógyszerek is befolyásolták az alvásszerkezetet. Nincs tudomásunk olyan tanulmányról, amely az IS szerek alvásszerkezetre specifikus hatását részletesen ismertetné, azonban a többváltozós elemzéseket a különböző IS gyógyszerekre való korrekcióval is elvégeztük, és ezek érdemben nem befolyásolták a fő eredményeket.

Az altatószerek kapcsán természetesen úgyszintén felmerül, hogy hatásuk van az alvásszerkezetre [202, 312]. Mivel a betegek közel egyötöde használt valamilyen altatószert a vizsgálataink ideje alatt, ezért a többváltozós elemzések során korrigáltuk a modelleket az altatóhasználatra is.

Végül említésre méltó korlátja vizsgálatunknak, hogy az alvási mikrostruktúra analízist a betegek egy kisebb alcsoportjában (kTx EEG minta) végeztük el és nem a teljes (kTx PSG minta) populációban. A spektrális analízis elvégzésére a vizuális értékelés alapján 44 EEG felvételt találtunk alkalmatlannak. Ezen a ponton lehetséges, hogy szelekciós torzítás lépett fel, hiszen a rosszabbul alvó betegek felvételei kerültek kizárásra. Mindezek ellenére a szociodemográfiai jellemzők tekintetében a mikrostruktúra analízisbe beválasztott és az abból kizárt betegek között nem találtunk jelentősnek mondható különbséget. Ezek alapján valószínűsíthetjük, hogy a végső ,,kTx EEG minta” is reprezentatív volt a teljes klinikai populációra nézve.