Az anémia és a halálozás kapcsolata vesetranszplantált betegek körében

Bár az azathioprine immunszupresszióval összefüggésben az anémia problematikája kezdettől fogva jelen volt, a vesetranszplantáció számtalan orvosi komplikációján belül mint renális anémia viszonylag későn került az érdeklődés homlokterébe. A tudományos érdeklődés első hulláma a renális anémia és a vesetranszplantáció kapcsolatának tisztázására az EPO terápiába kerülésével kezdődött, egyúttal ekkor vált hozzáférhetőbbé a szérum eritropoietin szint meghatározása is. Az első közlemények egyrészt a transzplantált vese EPO-termelő képességét vizsgálták, másrészt a dializált betegek EPO kezelésének az esetleges hatását a veseátültetés eredményességére.

A radioimmunoassay-n alapuló meghatározásokkal igazolták, hogy az átültetést követően az EPO termelés rögtön megindul, és az EPO vérszintje pozitív korrelációt mutat a Hb és a Ht értékkel[301-303]. Bár néhány korai, kis esetszámot feldolgozó tanulmány a veseátültetés előtt EPO kezelésben részesült recipienseknél a DGF gyakoribb előfordulásáról számolt be, ezt később nem erősítették meg[304, 305]. A korábban politranszfundált dializált betegeknél egyértelmű volt viszont az EPO kezelés előnyös hatása a recipiensek immunizáltságának csökkentése terén[306, 307]. A PTA-val a 90-es években néhány tanulmány foglalkozott csak, és elsősorban a vashiánnyal és a vasanyagcserével való összefüggését vizsgálták[308, 309]. Miután már nem csak a dializáltak számára volt hozzáférhető az EPO, néhány egy centrumos vizsgálatban sikerrel alkalmazták a PTA korrekciójára, mind a korai posztoperatív szakban, mind pedig a nephrológiai gondozás során[310-312].

A PTA második hullámban a 2000-es évek elején került be a tudományos érdeklődés sodrába. Két tanulmányban is, - amely egy-egy centrum beteganyagát vizsgálta, - kapott hangsúlyt, hogy a PTA a vesetranszplantáltak között gyakori. Yorgin és mtsai vizsgálatában a posztoperatív szakban a betegek 30%-a volt anémiás míg 5 évvel a veseátültetés után 26%-uk[313]. Mix és mtsai 240 beteg adatainak a retrospektív vizsgálata során megállapították, hogy a veseátültetést követő első év végén a betegek 21%-a, és a negyedik év végén 36%-a anémiás[314].

Az első reprezentatív felmérés a PTA előfordulásáról a 2000-2001-ben lebonyolított TRESAM (Transplant European Survey of Anemia Management) vizsgálat volt, amely az anémia gyakoriságát az AST WHO-val megegyező diagnosztikus kritériumai szerint elemezte[30]. Az adatbázisba 16 országból 72 transzplantációs centrum 4263 beteg adata került be, és a betegek 38,6%-a bizonyult anémiásnak, hasonló gyakorisággal mindkét nem esetében. Az anémia a legerősebb kapcsolatot a vese-graft funkcióval mutatta, de ezen túl az anémia magasabb esélyével járt az azathioprin, az MMF immunszuppresszió és az ACEI és ARB használat is, a vasanyagcsere elemzésére nem sikerült megfelelő minőségű adatot gyűjteni.

A PTA prevalenciájának az európai felmérésére 2008-2009-ben egy ujabb vizsgálat történt amely 10 nagy centrum 5834 betegének adatát elemezte, ugyancsak az AST (WHO) kritériumok alapján. Molnár, Mucsi, Goldsmith és mtsai anyagában az anémia prevalenciája 42%-nak bizonyult, és többváltozós modellben az eGFR, a szérum ferritin értéke, az életkor, a női nem, a transzplantáció óta eltelt idő és a centrum effektus mutatott kapcsolatot az anémiával[315]. A TransQol-HU vizsgálat egyik célkitűzése az anémia prevalenciájának és az életminőségre gyakorolt hatásának felmérése volt. A Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinikájának nephrológiai ambulanciáján gondozott betegek 34%-a volt anémiás 2002-2003-ban, a vizsgálatba történő bevonáskor. Molnár és mtsai tanulmányában többváltozós modellben az anémia összefüggést mutatott az eGFR, a TSAT(vashiány), a szérum transferrin és albumin értékével és nem mutatott kapcsolatot az immunszuppresszióval és az ACEI/ARB használattal[31].

A veseátültetést követően kialakult anémia etiológiájának tisztázására is történtek törekvések. A PTA alapvetően renális anémiának sorolható be, és minden elemzésben szoros összefüggést mutat a vesefunkcióval (szérum kreatinin, eGFR és

CKD) és a szérum EPO szinttel[316, 317]. Ezen túlmenően vesetranszplantáltakban is megállapíthatók azok a járulékos etiológiai tényezők, mint a nem transzplantált krónikus vesebetegekben, így a vashiány, az ehhez vezető vérvesztéses állapotok, a folsav és B12 vitamin hiány, az életkor és a női nem, a fennálló malignus társbetegség és a krónikus gyulladás, pontosabban a MICS és a PEW.

Mivel az anémia veseátültetés eredményességében játszott szerepét vizsgáló saját anyag 2007-ben készült és alapvetően ezt követően történtek – részben hazai – vizsgálatok a MICS szerepének tisztázására, ezeket az összefüggéseket a megbeszélés kapcsán vizsgálom. A vesetranszplantált betegekben előfordulhat fokozott vörösvértest destrukció miatti anémia – jellegzetes példa rá a cyclosporinnal vagy OKT3-mal asszociált thrombotikus mikroangiopátia – ritka és egyedi esetekről lévén szó, lényegüket tekintve nem tartoznak a PTA tárgyköréhez[317].

Nehezebb kérdés az immunszuppresszió és az anémia kapcsolatának megállapítása. Hatásmechanizmusuk alapján a proliferációs szignál inhibitorok, azaz mTOR inhibitorok és a purin metabolizmus hamis gátló szere, az azathioprin alkalmazása mellékhatásként dózisfüggő anémiával járhat és noha elméleti szempontból szelektív lymphocita proliferáció gátló készítmény, a gyakorlatban ez gyakran fordul elő a mikofenolát alkalmazása során is, amint ezt még a fázis III vizsgálatai során meg lehetett állapítani[98]. Ez utóbbi tény a többi immunszuppresszív készítmény anémiára gyakorolt hatásának felmérést nehezíti, mert a használata a terápiában rendkívül domináns, jelenleg mindenhol a transzplantáltak 75-80%-a kap mikofenolát-ot.

Feltehetőleg ezzel függhet össze, hogy amíg a 90-es évek első felében az ún.

poszt-transzplantációs erythrocitózis a veseátültetett betegek közel 10%-át érintette, ez a 2000-es évek óta gyakorlatilag nem fordul elő. Ráadásul az újabb készítmények vizsgálata során a mikofenolátot vagy minden ágban alkalmazzák, vagy pedig a kontroll ág terápiájában szerepel, így pl. az everolimus öszefüggését az anémiával a fázis III vizsgálatokban nem mutatták ki, holott az azonos hatásmechanizmusú sirolimus alkalmazása az anémia szignifikáns gyakoriságával járt cyclosporin-kortikoszteroid kontrollcsoporthoz viszonyítva[105, 107, 318, 319]. Mivel 2000-2001-ben számos régen transzplantált beteg még nem szedte, Európában a mikofenolát hatását reálisan utoljára a TRESAM felmérésben lehetett vizsgálni.

Forgalomba kerülését követően a 1990- es években alig jelent meg közlemény a PTA EPO terápiájáról. Ennek részben magyarázatául szolgálhat az a tény, hogy a krónikus vesebetegekhez viszonyítva még a súlyosan anémiás veseátültetett betegeknek is csak alacsony hányada kapott EPO, majd ESA kezelést – ez a TRESAM vizsgálatban 17%, a TransQol-Hu vizsgálatba bevont betegek súlyos anémiája esetén 28% volt – és ez a helyzet 2008-ra lényegében nem változott, egy nagy begszámú európai felmérésben a súlyosan anémiás vesetranszplantáltaknak csak 24%-a kapott ESA-t. Az ESA készítmények egyébként probléma mentesen használhatóak a vesetranszplantáció immunszuppressziója mellett, ezt úgy az epoitein-alfa és béta, mint a darbepoietin alfa és a C.E.R.A esetében igazolták[320-322]. A CKD populációhoz viszonyítva alacsony ESA használat okára az irodalom nem ad támpontot.

2.6.2.2. A poszt-transzplantációs anémia és a vesetranszplantáció eredményességének kapcsolata

A poszt-transzplantációs anémiának a vesetranszplantáció eredményességére gyakorolt hatásáról csak a 2000-es évek közepén jelent meg tanulmány, Winkelmayer és mtsai nem találtak összefüggést a veseátültetettek Hb értéke, az anémia és a vese-graft elvesztése és a halálozás között, amíg ez szignifikáns kapcsolatban volt a hipokróm vörösvértestek előfordulási arányával[323]. Egy alapvetően az ACEI és ARB készítményeknek a hatását vizsgáló retrospektív tanulmányban Heinze és mtsai összefüggést találtak az anémia és a betegek halálozása között[193].

Saját anyagunk megjelenése alatt látott napvilágot Imoagene-Oyedeji és mtsai közleménye, amelyben a veseátültetést követő első évben a PTA előfordulását és az első év végi fennállásának a hosszú távú eredményekre gyakorolt hatását vizsgálta CNI-mikofenolát immunszuppressziót mellett[324]. Az anémia prevalenciája 20% volt az első év végén, és Kaplan-Meier szerinti analízisben 70 hónap alatt szignifikánsan rosszabb volt az anémiás betegek túlélése (p<0,02) míg a vese-graft túléléssel nem találtak összefüggést. A PTA és a vesetranszplantáció eredményességét valamint ezzel összefüggésben az ESA készítmények hatékonyságát vizsgáló további közlemények a saját vizsgálat lezárása után láttak napvilágot, ezeket a saját anyag megbeszélése kapcsán elemzem.