Az amylin előfordulása és funkciói

Az amylint eredetileg a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedők hasnyálmirigyének ún. amyloid depozitumaiban írták le (Westermark és mtsai 1986).

Ebben a kórképben az amylin szekréciója károsodik, polimerizált formájának felhalmozódása a hasnyálmirigy β-sejtjeinek apoptózisával jár (Westermark és mtsai 2011). Az amylin legnagyobb mértékben itt, a pancreas β-sejtjei által termelődik, és az inzulinnal együtt szekretálódik (Young 2005b). A szérumban előforduló, jóllakottsági érzetet keltő hormonként az amylin leginkább ismert és kutatott szerepe a táplálékfelvétel gátlása (Lutz 2006). Ezenkívül az amylin a dorsális gyökér ganglionokban is expresszálódik, ahol valószínűleg a nociceptív információ továbbításában játszik szerepet (Gebre-Medhin és mtsai 1998). További hatását bizonyították a kardiovaszkuláris rendszer (Young és mtsai 1999), valamint a vese fejlődésének szabályozásában (Harris és mtsai 1997), illetve egyes pszichiátriai és neurológiai kórképek kialakulásában (Roth és mtsai 2009, Zhu és mtsai 2015).

Az amylin hasnyálmirigyen belüli szekrécióját számos tényező, többek között a glükóz, az arginin és a zsírsavak fokozzák. Az amylin szekréciója minden esetben az inzulin elválasztását követi, tehát a pancreas β-sejteinek étkezést követő szekréciós változásai felelősek az amylin anorexigén hatásáért (Lutz 2010).

Az amylint elsősorban mint jóllakottsági faktort vizsgálják. Feltételezések szerint az amylin a táplálkozás során az elfogyasztott étel mennyiségének fiziológiás regulátora (Lutz 2010). Az evés gyors amylin-emelkedéshez vezet, míg az exogén amylin dózisfüggő módon perceken belül csökkenti az evés mértékét (Mollet és mtsai 2004).

Egyre több tanulmány szól amellett, hogy az amylin az inzulinhoz hasonlóan az anyagcsere hosszú távú szabályozásában adipozitási szignálként is részt vesz. Az amylin bazális szintje elhízott állatokban magasabb, mint a normál testsúllyal rendelkező társaikban (Pieber és mtsai 1994), továbbá a magas zsírtartalmú diétán tartott állatokban szintén emelkedés következett be az amylin alapszintjében (Boyle és

mind perifériás (Mack és mtsai 2007), mind centrális (Rushing és mtsai 2001) amylin krónikus beadását követően az állatok testsúlya és testzsír aránya csökkent, míg antagonista-kezeléssel ezzel ellentétes hatást értek el (Rushing és mtsai 2001).

Az amylin anorexigén hatásának közvetítéséért felelős AP-neuronok amylin általi aktivációja nagy valószínűséggel közvetlen humorális úton valósul meg (Lutz és mtsai 2001). Ezenfelül az AP épsége az amylin gyomorürülés lassítását előidéző hatásának kifejtéséhez is szükséges (Mack és mtsai 2010). Az amylin az AP-NTS-nucleus parabrachialis lateralis (LPB) neuronális tengelyt aktiválja. Nagy valószínűséggel az AP-neuronok aktivációja a neuronális tengely aktivációját vonja maga után, mely az AP-től rostralisan az előagyhoz projíciál, és a pálya mind az NTS-t, mind a LPB-t és a nucleus amygdaloideus centralist (CeA) is tartalmazza (Becskei és mtsai 2007). A neuronális tengely alkotói közötti feltételezett kapcsolatot anterográd és retrográd pályajelölési technikákkal bizonyították, mely során az is megállapítást nyert, hogy az LPB az utóagy és a hypothalamus - beleértve a lateralis hypothalamust, ahol az amylin csökkentette az éhezés hatására bekövetkező Fos aktivációt (Riediger és mtsai 2004), valamint a VMH területét (Mollet és mtsai 2003) - közötti átkapcsoló állomás. A VMH feltételezhetően a leptin és az amylin közötti interakció szabályozásában részt vevő terület (Hay és mtsai 2015). A VTA területén az amylin receptorok jelentős számban expresszálódnak, valamint a területre történt amylin beadást követően a normál táp-, valamint a cukorfelvétel csökkent mértékű volt (Mietlicki-Baase és mtsai 2013).

Az amylin kardiovaszkuláris rendszerre kifejtett hatása feltételezhetően az érrrendszerben jelentős mértékben expresszálódó CGRP receptorok aktivációjától függ (Young 2005a). Rágcsálókon végzett kísérletek során az amylin intravénás injektálását erős vasodilatatio kísérte, amely vérnyomáseséshez vezetett, ez pedig a vérnyomás rövid távú szabályozásáért felelős baroreflex révén emelte a szívfrekvenciát (Young és mtsai 1999). Direkt kardiális inotróp hatását mind izolált rágcsáló cardiomyocytákon (Bell és Mcdermott 1995), mind izolált patkányszíven (Kaygisiz és mtsai 2010), mind pedig sertésből származó izolált szívszöveten (Saetrum Opgaard és mtsai 1999) végzett kísérletek is alátámasztják.

Az amylin renális szabályozásban betöltött szerepére hívja fel a figyelmet, hogy az ún. spontán hipertenzív patkány modellben, mely a krónikus szívkárosodás

modelljeként alkalmas a magas vérnyomás és a következményes balkamra hypertrophia tanulmányozására, az amylinkötő helyek száma a vesekéregben hypertensio kialakulását megelőzően magasabb volt, mint azoknál a fajtársaknál, ahol a hypertensio nem következett be. Az amylin génexpresszió további területei közé tartozik a fejlődő vese (Neumann és mtsai 2001), így az amylin a vese fejlődésében növekedési faktorként is szerepelhet.

Preklinikai vizsgálatok szerint az amylin agonista sikeresen alkalmazható bizonyos neuropszichiátriai kórképek kezelésében. A depresszióra és szorongásra kifejtett hatását vizsgálva megállapították, hogy kényszeres úszás tesztben (forced swimming test, FST) csökkenti az immobilitást, valamint immobilzációs teszt során a cukorfogyasztást és a hypertermiát, ugyanakkor jelenlétében egerek esetén nő a hippocampalis neurogenezis (Roth és mtsai 2009, Turek és mtsai 2010). A centrálisan beadott peptiddel szemben feltehetően a perifériás amylin felel a diabetes során bekövetkező memóriahanyatlásért (Flood és Morley 1992). Az Alzheimer-kór kísérletes viszgálata során a tanulási folyamatot elősegítette, továbbá pramlintide nevű analógjával együtt csökkentette az Alzheimer-kórra jellemző és a kognitív funkciók romlásáért felelős amyloid-béta peptidek mennyiségét (Zhu és mtsai 2015). A skizofrénia kapcsán vizsgált antipszichotikus hatását valószínűleg AMY1 receptorán keresztül fejti ki (Baisley és mtsai 2014). Neurológiai szerepének vizsgálata során a visceralis fájdalmat követően a perifériás amylin antinociceptív hatását a gerincvelői neuronok csökkent c-fos aktivitása bizonyította, amit az amylin KO egerekben megfigyelt csökkent nocicepció is megerősített (Gebre-Medhin és mtsai 1998).

Az amylin génexpresszió további területei a gyomor neuroendokrin sejtjei (Zaki és mtsai 2002). A gyomorfundus szomatosztatin-sejtjeiből felszabaduló amylin auto/parakrin módon hatva csökkentette a gyomor hisztamin- és sósavszekrécióját.

Az amylin SFO-en kifejtett hatása közvetítheti a peptid folyadékfelvételt fokozó hatását, de hogy ez a terület az amylin étkezésre kifejtett hatásának közvetítésében is szerepet játszik-e, még nem bizonyított (Fry és mtsai 2007).

Az osteoporosisban betöltött szerepét vizsgálva megállapították, hogy az amylin a csontállomány szerkezetét mind a reszorpció gátlása, mind a csontépülés serkentése révén erősítette. Ezzel szemben az amylin KO egerek esetén normális osteoblastszám és

nőtt, ezáltal a csontsűrűség csökkent (Hay és mtsai 2015). A csontátépülést a diabetikus állapot erősen befolyásolta (Horcajada-Molteni és mtsai 2001).