A P2RX7 génje és hangulatzavarokban betöltött szerepe

A humán P2RX7 purin receptor génje a 12-es kromoszóma hosszú karján helyezkedik el, a 12q24.31 lókuszon. A gén hossza 53 kilobázis, tőle nem messze, 23 kilobázisnyi távolságra található a P2RX receptor család másik tagja, a P2RX4. A két gén közel 49%-ban azonos aminosav-szekvenciájú fehérjét kódol, ezért elképzelhető, hogy duplikáció során jöttek létre. A humán P2RX7 gén 13 exonból áll, és jelenleg több mint 600 SNP-jét ismerjük, köztük számos, a gén-expresszió szintjét befolyásoló, valamint aminosav cserét okozó SNP-t (Sluyter és Stokes 2011, Wiley és mtsai 2011). A P2RX7 génről az alternatív splicing mechanizmusával tízféle géntermék íródik át – az “A”

variáns az eredeti, teljes hosszúságú fehérje, amit 595 aminosav épít fel. A splice variánsok (izoformák) szöveti eloszlása, funkcionális tulajdonságai, valamint patoplasztikus szerepe még vizsgálatok tárgya (Sluyter és Stokes 2011).

A P2RX7 génvariánsok és a hangulatzavarok lehetséges összefüggését először egy kanadai munkacsoport vetette fel. Genetikailag homogén populáción végzett kapcsoltsági analízisük eredményeként azt kapták, hogy a 12q23-q24 kromoszóma-régió, amely többek között a P2RX7 génjét is tartalmazza, összefüggésbe hozható a bipoláris zavarral (Morissette és mtsai 1999, Shink és mtsai 2005). Később egy másik munkacsoport, hasonló módszertani eljárást alkalmazva, a major depresszió és a fenti kromoszóma-régió közötti összefüggést mutatta ki (Abkevich és mtsai 2003).

A kromoszóma-régió további részletes vizsgálata a P2RX7 gén rs2230912 polimorfizmusát azonosította rizikó-faktorként, ami a receptorban egy aminosav cserét (Gln460Arg) okoz (Barden és mtsai 2006). Ennek az SNP-nek a szerepét több, későbbi vizsgálatban igyekeztek megerősíteni, azonban az eredmények ellentmondásosak mind az unipoláris major depresszió, mind a bipoláris zavarok esetén (Sluyter és Stokes 2011). Esetenként sikerült összefüggést kimutatni a G (Arg) allél hordozása és az unipoláris major depresszió (Lucae és mtsai 2006, Soronen és mtsai 2011), valamint a bipoláris zavar (Barden és mtsai 2006, McQuillin és mtsai 2009) emelkedett rizikója között. Ezzel párhuzamosan születtek negatív eredmények is unipoláris major depresszió vonatkozásában (Lavebratt és mtsai 2010), illetve unipoláris major és bipoláris zavarban szenvedő betegcsoportok vizsgálatánál (Green és mtsai 2009, Grigoroiu-Serbanescu és mtsai 2009).

Mivel az rs2230912 polimorfizmus funkcionális – vagyis a receptor aktivitás szintjén megjelenő – következményei napjainkban még nem egyértelműek (Sluyter és Stokes 2011), így lehetséges, hogy valójában nem az aminosavcserét okozó SNP, hanem a vele kapcsoltságban lévő – és funkcionális relevanciával bíró – SNP-knek tulajdonítható a depresszióval mutatott asszociáció (Sluyter és mtsai 2010).

Munkacsoportunk vizsgálatai alapján felmerült a gén 3’ UTR régiójában található feltételezett miRNS-kötőhely polimorfizmusok szerepe is – mint például a dolgozatom tárgyát képező 2164 A/C (rs1653625) polimorfizmusé –, mivel ezek kapcsoltságban állhatnak a Gln460Arg SNP-vel (Rahman és mtsai 2010). Mivel tehát a P2RX7 nem nevezhető tipikus kandidáns génnek, ezért napjainkban magának a P2RX7 receptornak a hangulatzavarokban betöltött biológiai szerepéről is viszonylag keveset tudunk.

Kurrens szakirodalmi adatok alapján a monoaminerg rendszer mellett a purinerg és a glutamaterg rendszereken keresztül is hathat P2RX7 gén és receptor a hangulatra.

Egy, számos állatmodellen alapuló vizsgálat eredményeit bemutató tanulmány (Sperlagh és mtsai, 2012) szerint a P2RX7 receptorok hiánya vagy működésük

blokkolása antidepresszáns fenotípushoz vezet. Mint ismeretes, a P2RX7 nagy mennyiségben expresszálódik a hematopoetikus sejteken, továbbá részt vesz a perifériás citokinek, például az IL-1ß szintézisének szabályozásában is. Mivel az IL-1ß a depresszív viselkedés fontos mediátora, ezért feltételezhető, hogy jelentős közvetítő szerepet játszik a P2RX7 hangulatzavarokkal kapcsolatos működésében. Ezzel ellentétben más vizsgálatok eredményei szerint, ha a nem-hematopoetikus sejteken (pl.

neuronokon vagy asztrocitákon) gátolták vagy blokkolták a P2RX7 receptorok működését, akkor ez antidepresszáns fenotípushoz vezetett. Ugyanakkor hematopoetikus sejteken (pl. immunsejteken, makrofágokon vagy mikrogliákon) ez a fajta változás nem volt megfigyelhető (Sperlagh és mtsai, 2012).

Szintén állatkísérletek és humán vizsgálatok eredményei (Sperlagh és mtsai, 2012) utalnak arra, hogy a rendkívül magas glutamát transzmisszió ugyancsak szerepet játszhat a hangulatzavarok patofiziológiájában. Ezek szerint az agyban végbemenő fokozott P2RX7 receptor-aktivitás emelkedett glutamát felszabadulást eredményez, amely ez által aktiválja az extraszinaptikus NMDA (N-methyl-D-aspartate) glutamát receptorokat. Ez azután olyan neurotrofikus faktorok szintjének változásához vezet, mint amilyen például a BDNF. A továbbiakban ezen változások tartós fennállása okozhat változásokat a neuroplaszticitásban és patológiás elváltozásokat a viselkedésben. Ezen eredmények mellett a P2RX7 receptor KO egereknél az NR2B (amely az NMDA receptor egyik alegysége) túlműködését figyelték meg, amelynek egyfajta kompenzálás lehet a célja.

A purinerg és glutamaterg rendszerek mellett a monoaminerg rendszer diszregulációja is szerepet játszhat a P2RX7 hangulatra gyakorolt hatásában (Sperlagh és mtsai, 2012). P2RX7 KO egereknél ugyanis – „tail suspension” (TST) és „forced swim” (FST) tesztekben – a megváltozott viselkedést megváltozott monoamin szint kísérte a hippocampusban, az amygdalában és a striátumban. A „forced swim” tesztben (FST) a csökkent kétségbeesett viselkedéssel, míg a „tail suspension” vizsgálatban (TST) az enyhébb mértékű bénultsággal párhuzamosan fokozott norepinefrin szint volt tapasztalható az amygdalában, amelyet a P2RX7 antagonista hatása okozhatott.

Bár az eddigi – főleg állatkísérletekből származó – eredmények némiképp ellentmondásosak, mégis úgy tűnik, hogy a hangulatzavarok kezelésében a monoaminerg rendszer mellett a glutamaterg és a purinerg rendszerek is új terápiás lehetőségeket kínálnak a klinikumban (Chung 2012, Li és mtsai 2012, Sperlagh és mtsai, 2012). Köztudott, hogy a klasszikus, első generációs antidepresszívumok azáltal

emelik meg az agy monoamin szintjét, hogy a monoamin felszabadulása után megakadályozzák annak visszavételét. A depresszió kezelésében napjainkban leggyakrabban alkalmazott monoamin visszavétel gátlók klinikai hatása és a gyógyulás aránya a terápiás válasz késleltetett kezdete miatt azonban csekélynek mondható.

Vagyis, bár ezek a hatóanyagok várhatóan sejtszinten elég gyorsan megemelik a monoamin szintet, a depressziós tünetek súlyossága csak hetekkel a terápia megkezdése után csökken. Éppen ezért a hangulatzavarok kezelésének sikerességében alapvető fontosságú az alternatív, más szóval következő generációs antidepresszívumok kifejlesztése. Az utóbbi időben az olyan glutamát receptor antagonisták, mint amilyen például a ketamin vagy a 2-metil-6-(feniletilin)-piridin (MPEP), nagy figyelmet kaptak mint a depresszió kezelésének gyorsan ható terápiás alternatívái (Chung 2012, Li és mtsai 2012).