A dolgozatban szeretném megköszönni a rengeteg támogatást Lenti Katalinnak, témavezetőmnek, akihez nemcsak szakmai, hanem lelki segítségért is fordulhattam.
Korcsmáros Tamásnak, konzulensemnek, akivel (ha kellett) az éjszaka közepén is alkottunk a dolgozat alapját szolgáló TDK előadást és a cikkeket. Csermely Péternek, aki átadta hálózatos szemléletét, és megismertetett Tamással. Dörnyei Gabriellának, aki lehetőséget adott gyakrolatokat és előadásokat tartani PhD hallgatóként az Egészségtudományi Kar Morfológiai és Fiziológiai Tanszékén, ezzel elősegítve előadói képességem fejlődését. Vellai Tibornak, aki lehetőséget adott, hogy az ELTE Genetikai Tanszéken dolgozhassak. Fazekas Dávidnak, aki segített első lépéseimnél a programozás területén, sok hasznos ötletet adott, és közben pár sört is elfogyasztottunk. Türei Dénesnek, aki elkészítette az adatbázisok magját alkotó SQL honlapokat és a dizájnt.
Szuromi Gábornak, aki segített nekem a TF-célgének szekvenciáinak a legenerálásában.
Marczell Istvánnak és Szabó Péternek, akik segítettek megoldani a microarrayek egymáshoz normálást. Kubish Jánosnak, akivel együtt kerestük ki azt az ezerötszáz microarrayt, amivel dolgoztunk. Ari Eszternek hasznos megjegyzéseiért és a közös, gyümölcsöző ebédekért. Földvári-Nagy Lászlónak, aki átnézte az autofágia fejezetet, és az ő irodalmi ismereteivel tudtuk elkészíteni az autofágia regulációs adatbázist. Johanne Brooksnak a cikkeim angol lektorálásáért és megjegyzéseiért. Krishna Bulusunak, aki megtanított, hogy működik a ChEMBL adatbázis, és Andreas Bendernek, aki alkalmazott, még PhD nélküli post-dokként.
Hálával tartozom a Morfológiai és Fiziológiai Tanszék valamennyi munkatársának, akik meghallgattak és segítettek. A NetBiol csoport és az ELTE Genetikai Tanszék valamennyi tagjának a rengeteg hasznos tanácsért, ötletért, közös kávéért.
Végül családomnak és barátaimnak, akik elviselték, hogy távol vagyok tőlük, mert a kutatásaimon dolgozom, és a végén ők hajtottak, hogy befejezzem disszertációmat.
183
XIII. Ábrák táblázatok és egyenletek jegyzéke
1. Ábrajegyzék
1. ábra Az autofágia folyamata emlősökben az egyes résztvevő fehérjékkel. ... 16
2. ábra Miért ne használjuk a KEGG adatbázist jelátviteli hálózatos modellezésre? ... 25
3. ábra Az NFKB transzkripciós faktor pozíció súlyozott szekvencia logója a JASPAR adatbázisból ... 29
4. ábra A miRNS-ek érési folyamata (Pasquinelli, 2012) ... 30
5. ábra A transzkripciós faktor célgén kapcsolatok megoszlása az S érték függvényében. A narancssárga görbe mutatja az eredeti eloszlást. Erre illeszkedik a két normál eloszlású valószínűségi változóból (kék és vörös görbe) készített sűrűség függvény. A zöld vonal jelzi a határértékeket a kapcsolatok esetén. ... 45
6. ábra A specificitás és szenzitivitás meghatározására végzett ROC elemzés ... 46
7. ábra A kritikus paralóg csoportok definíciója ... 61
8. ábra a kritikus paralógok azonosítása (Módos és mtsai., 2016) ... 63
9. ábra A kritikus fehérjék hálózatos toplógiai tulajdonságai ... 66
10. ábra A kritikus paralóg csoportok (KPCS), a nem kritikus paralóg csoportok (nKPCS) regulációja a) és biológiai funkciói a Gene Ontology adatbázis alapján b)(Módos és mtsai., 2016) ... 68
11. ábra A kritikus paralóg csoportok tagjai nem felcserélhetők a betegségekben, míg a paralóg csoportok tagjai igen. ... 69
12. ábra a) Vastagbél daganat és normál vastagbél SignaLink jelátviteli hálózatra vetítve. ... 73
13. ábra A SignaLink jelátviteli hálózaton a többi három daganat hálózatos centralitásai. ... 80
14. ábra Az első szomszédok fontossága a különböző daganatokban a Cui és munkatársai jelátviteli hálózatban. ... 82
15. ábra Az első szomszédok fontossága a különböző dagantokban a Reactome jelátviteli hálózatban. ... 84
16. ábra Az első szomszédok fontossága a különböző dagantokban a Biogrid, DIP és IntAct összevont fehérje-fehérje interakciós hálózatban. ... 85
17. ábra Az első szomszédok fontossága a különböző dagantokban a HPRD kézi gyűjtésű fehérje-fehérje interakciós hálózatban. ... 87
18. ábra A mutálódott és differenciáltan expresszálódó daganatos fehérjék és első szomszédjaik hálózati centralitásai vastagbél daganatban a SignaLink adatbázist
használva. ... 89
19. ábra A colorectalis carcinoma, a mell daganat, a hepatocelluláris carcinoma és nem kissejtes tüdőrák daganatban mutáns és differenciáltan expresszálódó fehérjéinek és első szomszédjaiknak hálózati centralitásai a Cui és munkatársai (2007) manuálisan gyűjtött daganatos jelátviteli hálózaton. ... 91
20. ábra A colorectalis carcinoma, a mell daganat, a hepatocelluláris carcinoma és nem kissejtes tüdőrák daganatban mutáns és differenciáltan expresszálódó fehérjéinek és első szomszédjaiknak hálózati centralitásai a Reactome manuálisan gyűjtött jelátviteli hálózaton. ... 93
21. ábra A colorectalis carcinoma, a mell daganat, a hepatocelluláris carcinoma és nem kissejtes tüdőrák daganatban mutáns és differenciáltan expresszálódó fehérjéinek és első szomszédjaiknak hálózati centralitásai a Biogrid, DIP és IntAct fehérje interakciós hálózaton. ... 95
22. ábra A colorectalis carcinoma, a mell daganat, a hepatocelluláris carcinoma és nem kissejtes tüdőrák daganatban mutáns és differenciáltan expresszálódó fehérjéinek és első szomszédjaiknak hálózati centralitásai a kézi gyűjtésű HPRD fehérje interakciós hálózaton. ... 97
23. ábra Gyógyszerek és kismolekulák megoszlása a daganatban érintett fehérjék és az első szomszédok között ... 100
24. ábra Rákban mutációt szenvedő gének és gyógyszercélpontok az autofágia szabályozási hálózatában. ... 103
25. ábra A PPAR-gamma és az NRF2 közötti tranaszkripcionális visszacsatolási kapcsolat. ... 104
26. ábra A NOTCH kritikus pont hálózata. ... 106
27. ábra A SMAD2 és a SMAD3 fehérjék szerkezete. ... 108
28. ábra A MAPK jelátvitel kritikus paralóg csoportjai- élet és halál urai ... 109
29. ábra A befolyásoló fehérjék a jelátvitelben, mint további gyógyszercélpont jelöltek. (Módos és mtsai., 2017) ... 114
185
30. ábra A befolyásoló fehérjék előfordulása az egyes daganatokban aszerint, hogy hány adatbázisban fordultak elő, mint a daganatban érintett első szomszédokat befolyásoló, de az adott daganatban nem érintett fehérjék. ... 116 31. ábra A colorectalis carinomaban három különböző befolyásoló fehérje gyógyszercélpontként való alkalmazása ... 117 32. ábra A mell daganat a nem-kissejtes tüdőrákban és a heptocellularis carcinomában mind az öt (SignaLink, Cui és munkatársai, Reactome, HPRD, IntAct -DIP-BioGrid), általunk vizsgált interakciós hálózat szerint befolyásoló pozícióban lévő fehérjék, mint lehetséges gyógyszercélpontok. ... 120
2. Táblázatjegyzék
1. táblázat A daganatban érintett fehérjék meghatározására használt kereső kifejezések a Cancer Gene Census adatbázisban ... 48 2. táblázat Az alkalmazott adatbázisok a felhasznált adatok megnevezésével... 51 3. táblázat A módosított szövettani/anatómiai csoportosítás. ... 55 4. táblázat A vizsgált microarrayek megoszlása az egészséges és daganatos betegek között ... 56 5. táblázat Az integrált transzkripciós faktor célgén adatbázisok miRNS célgén és transzkripciós faktor célgén adatbázisok a SignaLink 2 NRF2ome és az ARN adatbázisban... 60 6. táblázat A SignaLink jelátviteli hálózaton mért centralitási értékek szórása az egyes kritikus paralóg csoportokon (KPCS) illetve nem kritikus paralóg csoportokon (nKPCS) belül mérve. ... 65 7. táblázat Az első szomszédok a várhatónál nagyobb óriás komponenst alkotnak, míg a nem érintett fehérjék a várhatónál kisebbet. ... 75
187 3. Egyenletjegyzék
1. Egyenlet ... 28
2. Egyenlet ... 28
3. Egyenlet ... 34
4. Egyenlet ... 37
5. Egyenlet ... 37
6. Egyenlet ... 37
7. Egyenlet ... 37
8. Egyenlet ... 38
9. Egyenlet ... 44
10. Egyenlet ... 53
11. Egyenlet ... 58