Az őssejtekből történő vérképződés három szempont miatt jelentős a regeneratív medicina tudományterületén belül. Az egyik a vérképzésnek önmagának mint biológiai folyamatnak a létrejötte, mely a képzett sejt-termékek spektrumának a változékonyságát mutatja attól függően, hogy milyen eltérő helyeken és időpontokban képződtek (szikzacskó, embrionális máj vagy felnőtt csontvelő). A második szempont fontossága, hogy jelenleg a vérképzés helyreállítása leukémiás vagy egyéb vérképzőszervi megbetegedés esetén a viszonylag kevés, ugyanakkor széles körben elterjedten alkalmazott regeneratív klinikai terápiás eljárások egyike. A hemopoetikus regeneráció harmadik jelentőségét az adja, hogy hemopoetikus őssejtek alkalmazása felmerült nem-hemopoetikus szövetek degeneratív, traumás vagy nekrotikus károsodás utáni helyreállítására, így például szívizom-infarktus vagy idegszöveti károsodások esetében.
Az egyedfejlődés során elsőként fellépő hemopoetikus sejt-képző aktivitás a szikzacskó falában elhelyezkedő vér-szigeteknél figyelhető meg, melyek extraembrionális szövetek. Ezekben a területekben párhuzamosan zajlik a hemopoetikus (vörösvértest-képzés) és az endotél-irányú differenciálódás, mely a közös hemangioblaszt előalak jelenlétére utal. A két sejt-vonal közötti kapcsolódást támasztja alá a későbbi időszakban az embrión belül az aorta hasi szegmentumában, az aorto-gonád-mezonefrosz (AGM) területében megfigyelhető közös fizikai kapcsolat az ér-endotél és a fejlődő vérsejtek között. Ezt követően a vérkeringés kialakulásával párhuzamosan a vérképzés áthelyeződik az embrionális májba és kisebb mértékben az embionális lépbe.
Vérsejtek a hemogén endotél sejtekből is képződhetnek, és az időszaktól függően, amikor a vérsejt-képzés kialakul, megkülönböztetünk pro-definitív, mezo-definitív, meta-definitív és végül felnőtt definitív vérképzést.
A szikzacskó típusú vérképzést primitív vérképzésnek nevezzük, mely így megelőzi a definitív vérképzés bármely formáját. A terhesség vége felé a fejlődő csontvelőt oszteoklaszt-szerű sejtek kolonizálják, melyek az oszteoblasztokkal, stromális fibroblasztokkal és extracelluláris matrix komponensekkel együtt létrehozzák a hemopoetikus őssejtek (HSC) számára a megfelelő befogadó-képességgel rendelkező csontvelői őssejt-fészket.
Transzdifferenciáció és regeneratív medicina
V-1. ábra: Az embrionális vérképzés kialakulása
Ezeken a területeken a HSC sejtek sejtfelszíni markereik alapján azonosíthatók, melyek egérben a Sca-1, c-kit, CD45, valamint számos egyéb, hemopoetikus-endotheliális marker, pl. CD31, CD34 és VE-kadherin glikoproteinek.
A vérképzés elindulásához a HSC sejtek Runx, Scl és GATA-2 transzkripciós faktorokat expresszálnak.
Emellett a belső programozás mellett az embrión belüli topográfiai viszonyoknak is nagy jelentősége van a vérképzés aktiválódásában. Az aortán belüli has-irányú szegmentális preferenciát (ventralizáció) elősegítő morfogenetikai faktorok (VEGF, bFGF, TGFβ és BMP4) szintén elősegítik a vérképzést, míg az ezzel ellentétes, ektodermális/dorzalizációs irányt fokozó faktorok (EGF és TGFα) gátolják a vérsejt-képzést.
A vérképzés elindulását követően számos döntési lépés szükséges a HSC sejtek sejtvonal-elköteleződéséhez. Az egyik korai ellenőrzési/döntési pont a pluripotenciál megőrzése, amit valószínúleg több transzkripciós faktor egyidejű hatása szabályoz, elsősorban a Notch-1, GATA-2, HoxB4 és Ikaros transzkripciós faktorok. Emellett a sejt-ciklus gátló p21 is fontos szerepet tölt be a HSC sejtek nagy részének nyugalmi állapotban való fennmaradásában.
A következő szakaszban a főbb sejtvonal-irányok kialakításában a PU1 és GATA-1 aránya alapján az erithroid/megakariocita irányt a GATA-1 dominancia, a mieloid irányt a PU1 túlsúly irányítja, míg a köztes GATA-1/PU1 expresszió az Ikaros transzkripciós faktor kifejeződésével együtt a HSC sejtek limfoid irányú stabilizálódását segíti elő.
Transzdifferenciáció és regeneratív medicina
V-2. ábra: A korai hemopoetikus elköteleződés transzkripcionális szabályozása
A mieloid irány preferenciáját követően a PU1 és GATA-1 expresszió aránya és kifejeződésének stabilitása segíti elő az eritroid/megakariocita (GATA-1/s) vagy mielomonocita (PU1) irányú elköteleződést. A PU1 mellett a C/EBPα vagy C/EBPβ transzkripciós faktorok expressziója tovább irányítja a közös mieloid prekurzorokat a granulocita irányok felé.
Transzdifferenciáció és regeneratív medicina
V-3. ábra: A mieloid differenciálódás transzkripcionális szabályozása
A köztes PU1/GATA-1 kifejeződés és az Ikaros transzkripciós faktor expressziója a közös limfoid-mieloid prekurzor (CMLP) limfoid irányú fejlődését támogatja. A folyamatban jelentős változást eredményez az interleukin 7 (IL-7) receptorának sejtfelszíni megjelenése, amihez a mieloid preferenciájó citokin-receptorok (GM-CSF és G-CSF) valamint az őssejt-faktort felismerő c-kit receptor kifejeződésének csökkenése társul.
A közös limfoid progenitor (CLP) a Notch1 receptor-közvetítette módon T-sejt irányban, vagy az E2A transzkripciós faktor expresszió-fokozódásán keresztül B-sejt irányban kötelezheti el magát. Ezen a ponton az Id2 transzkripciós faktor eltérítheti a differenciálódást NK-irányba a limfoid csoporton belül. A CLP-stádiumban még flexibilis limfoid előalakok a timuszba lépve az ott nagy mennyiségben jelen lévő Notch1 ligandumok (Jagged, stb.) hatására T-sejtvonal irányban köteleződhetnek el. Érdekes módon az E2A expresszió-fokozódás ellenére bizonyos korai B-sejt előalakok továbbra is flexibilisek maradhatnak, akár a makrofág-irányú reverzió mértékéig.
V-4. ábra: Transcriptional regulation of lymphoid differentiation
A folyamatos és meghatározott sejt-arány fenntartása mellett zajló vérképzést külső stimulusok (pl. hipoxia, gyulladás), melyekhez a szervezetben mediátorok (eritropoietin, TNFα, stb.) felszabadulása társulhat, jelentékeny mértékben megváltoztathatják a limfoid/mieloid sejt-képződés arányát, elsősorban a csontvelőn belüli nagyobb mértékű G-CSF and GM-CSF termelődésen keresztül.
Transzdifferenciáció és regeneratív medicina
V-5. ábra: Állandó és aktivált vérképzés
A vérképzés fenntartása és helyreállítása mellett a HSC sejtek nem-hemopoetikus szövet-rekonstrukciós képességét is intenzíven vizsgálták. Így pl. károsodott izom, máj és neurális sejtek regenerációját remélték a HSC bejuttatásától. A regenerációt elősegítő hatások viszonylag szerények voltak, és a hatás mechanizmusa is meglehetősen vitatott. A lehetséges összetevők közé tartozik a HSC sejtek közvetlen transz-differenciálódása szöveti őssejtté, vagy olyan sejtté, mely elősegíti a degeneratív szövetek eltávolítását, esetleg a fokozott ér-képződést helyi angiogenetikus folyamatokon keresztül, mely a vérellátás révén javítja a szöveti oxigenizációt és tápanyag-ellátást.