insulin-like growth factor-1 receptor

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Auffinden von Inhibitoren der tRNA-Guanin Transglykosylase (TGT) und der Insulin-like Growth Factor 1 Receptor Tyrosine Kinase (IGF-1-RTK) aus Pflanzenextrakten durch Ligandenfischen sowie deren Isolierung und Identifizierung

Auffinden von Inhibitoren der tRNA-Guanin Transglykosylase (TGT) und der Insulin-like Growth Factor 1 Receptor Tyrosine Kinase (IGF-1-RTK) aus Pflanzenextrakten durch Ligandenfischen sowie deren Isolierung und Identifizierung

Ein Wachstumsfaktor-Rezeptor, der in beide die Zellzahl regulierende Prozesse ein- greift, ist der IGF-1-Rezeptor. Er stellt eine in vielen menschlichen Zellen vorkommen- de transmembrane Tyrosinkinase dar und wird durch die Bindung seiner Liganden IGF1 oder dem weniger affinen IGF2 aktiviert. Unter normalen physiologischen Bedingungen spielt der IGF-1-Rezeptor eine entscheidende Rolle in Zellzyklus und Differenzierung. Weiterhin bewahrt eine Aktivierung dieses Rezeptors die Zelle vor Apoptose [73]. Nach Bindung von IGF1 bzw. IGF2 an den IGF-1-Rezeptor findet an den intrazellulären Tyrosinresten eine Autophosphorylierung statt, aus der eine Phosphorylierung der cy- toplasmatischen Substrate resultiert. Neben den Insulin-Rezeptor-Substraten 1, 2, 3 und 4 (IRS 1 – 4) gehört das Adapterprotein Shc ebenfalls zu den cytoplasmatischen Sub- straten des IGF-1-Rezeptors. Durch die Aktivierung dieser Substrate werden zwei ver- schiedene, zum Teil miteinander verbundene Signalkaskaden in Gang gesetzt. Über die Phosphorylierung der IRS-Proteine wird die Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K) aktiviert, die ihrerseits eine Reaktionskaskade in Gang setzt, bei der verschiedene anti- apoptotische Faktoren, wie z.B. BCL 2 und BCL-X L , gebildet werden. Damit wird bei
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Insulin-like growth factor (IGF) binding protein-2, independently of IGF-1,
induces GLUT-4 translocation and glucose uptake in 3T3-L1 adipocytes

Insulin-like growth factor (IGF) binding protein-2, independently of IGF-1, induces GLUT-4 translocation and glucose uptake in 3T3-L1 adipocytes

15 DMEM for 1 h. The adipocytes were washed with PBS (pH 7.4) and then incubated for 30 min in Krebs-Ringer bicarbonate buffer (KRBP) with different concentrations of insulin, IGF-1, IGF-1 LR3 and/or IGFBP-2. IGF1 LR3 is an analogue of IGF-1 in which the glutamic acid at carbon 3 (Glu3) is replaced by arginine and contains 13 extra amino acids to the N-terminus. It has a very low affinity towards IGFBPs as compared to IGF-1 [27]. The rationale for using IGF1-LR3 was to investigate whether IGFBP-2 is able to impact the IGF-1 induced increase in glucose uptake regardless of its binding to IGF-1 itself. Had IGFBP-2 exerted additive effect on the IGF-1 induced glucose uptake, it would be imperative to scrutinize the observed effect as due to binding or other means. In some experiments, the adipocytes were incubated with 100 nM S961 (INSR blocker) for 2 h, 60 nM PPP (IGF-1 receptor blocker) for 4 h, 100 µM LY294002 (PI3K inhibitor) for 1 h, 200 nM wortmannin (PI3K inhibitor) for 30 min or 200 µM Compound C (AMPK inhibitor) for 20 min before the treatment. The adipocytes were treated with [ 3 H] 2-Deoxy-D-glucose (0.5 µCi/ml in HEPES) for 10
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Functional analysis of insulin-like growth factor binding protein -4 and -6 in transgenic mice

Functional analysis of insulin-like growth factor binding protein -4 and -6 in transgenic mice

three species. Four and two clustered transcription initiation sites (TIS) were found in the 5’-flanking regions of the human IGFBP6 and rat Igfbp6 genes, respectively. In each case, no TATA box was found, but Sp1 sites are clustered near the TIS of the IGFBP-6 promoter, like in other TATA-less promoters (Dusing & Wiginton 1994; Huber et al. 1998). Other putative responsive elements were also identified in the 5’- flanking region of the human IGFBP6 gene, including retinoic acid response elements (RAREs), CAAT boxes, CACCC boxes, AP-1, AP-2, AP-3, C/EBPα, C/EBPβ, c-ets- 2, EGR-2, HiNF-C, HSF, NF-1, NFκβ binding sites and a polypurine tract. Only a few of these sites are conserved in all three species (Dailly et al. 2001). The rat Igfbp6 promoter contains an extended polyadenosine tract (Dailly et al. 2001) and a putative estrogen responsive element (ERE) (Zhu et al. 1993), which may play a role to shut off Igfbp6 transcription by means of the estrogen receptor, since it was found that IGFBP-6 mRNA was expressed only by estrogen receptor-negative human breast cancer cells but not by estrogen receptor-positive cells (Sheikh et al. 1992). There is a line of evidence for retinoic acid (RA) being a strong stimulator of IGFBP-6 expression. Three putative RAREs with widely spaced half-sites were found in the human IGFBP6 promoter region, but only the proximal one was functional, which is present in the human, rat and mouse IGFBP-6 proximal promoters, whereas the distal RAREs are not conserved. Each of the hexameric half-sites was shown to bind to retinoid receptors (Dailly et al. 2001). Moreover, several putative AP-2 binding sites were identified in the human IGFBP6 promoter region. Interestingly, AP-2 production can be stimulated by RA treatment in vitro, and AP-2, as well as RA, has been shown to be developmentally regulated. AP-2 may play a role in vertebrate embryogenesis, however, there is no evidence for IGFBP-6 expression until late in fetal development (Ehrenborg et al. 1999).
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The mannose 6-phosphate/insulin-like growth factor 2 receptor mediates plasminogen-induced efferocytosis

The mannose 6-phosphate/insulin-like growth factor 2 receptor mediates plasminogen-induced efferocytosis

contributes to the development of many pathologies including tumor progression, 31 neurodegenerative disorders, 32 or serious inflammatory conditions. 33 Apoptosis involves many intracellular molecular pathways and culminates in the removal of apoptotic bodies by tissue resident macrophages or other surrounding cells in a process called efferocytosis. 33 Rapid efferocytosis guarantees that no inflammation is triggered by apoptotic cells and no dam- age of the tissue occurs, in contrast to necrotic cell death. 31 Many receptors have been characterized on phagocytes to be involved in efferocytosis. Most of them recognize phosphatidylserine exposed on apoptotic cells either directly, such as the TIM proteins TIM-1, TIM-3, and TIM-4, 34,35 BAI1, 36 the CD300 proteins, 37 stabilin-1 and stabilin-2, 38,39 or indirectly by recognizing phosphatidylserine-binding bridging serum proteins: 𝛼 V 𝛽 3/5 integrins via binding serum proteins MFG-E8, CCN1, and vitronectin 40–42 or the TAM tyrosine kinases Tyro3, Axl, and Mertk via binding serum proteins Gas6 and protein S. 43 In addition, other receptors, such as uPAR, 44 CD36, 45 CD91, 46 or CD14 47 have been shown to mediate efferocytosis. Another bridging serum protein appears to be Plg, because it binds to apoptotic cells 5,6 and promotes the clearance of apoptotic cells 6,7 by functioning as an “eat-me” signal in vivo. 7 However, it is not known which one of the Plg receptors on the surface of phagocytes is responsible for the recognition and uptake of Plg-coated apoptotic cells. Here, we show that it is M6P/IGF2R, a known Plg receptor, 8,9 which mediates the Plg-induced efferocytosis.
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The Mannose 6-phosphate / Insulin-like growth factor 2 receptor in regulation of pericellular proteolysis and cell invasion / written and submitted by Herbert Schiller

The Mannose 6-phosphate / Insulin-like growth factor 2 receptor in regulation of pericellular proteolysis and cell invasion / written and submitted by Herbert Schiller

, it was possible that the abundance of full-length uPAR on the silenced cells was due to diminished internalization of the full-length uPAR enriching relative expression of the truncated D2D3 form. However, I did not find any significant defect in uPAR internalization rates upon M6P/IGF2R knock down (Figure 14). It has been shown that uPAR can be cleaved by plasmin and uPA 99,110 . Since M6P/IGF2R binds both uPAR and Plg 18,22 , we asked whether M6P/IGF2R could influence the uPAR cleavage rate. Therefore, I chased the stability of cell surface uPAR on surface biotinylated TCL-598 cells for various time intervals at 37°C. Afterwards, the cells were lysed and biotinylated proteins were precipitated with streptavidin. The precipitates were analyzed by SDS-PAGE and immunoblotted for occurrence of full-length uPAR (Figure 15A). I found that the half-life of full-length uPAR was significantly shorter in TCL-598 control cells compared to M6P/IGF2R- silenced cells (30 minutes vs. 2 hours). This difference was due to reduced cleavage of uPAR in M6P/IGF2R knock down cells, as shown by the sensitivity of the uPAR half-life to the uPA inhibitor amiloride. The bands corresponding to full-length uPAR were normalized to beta 1 integrin, which was used as a loading control (Figure 15B).
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Gutenberg Open Science: Ceritinib-induced regression of an insulin-like growth factor-driven neuroepithelial brain tumor

Gutenberg Open Science: Ceritinib-induced regression of an insulin-like growth factor-driven neuroepithelial brain tumor

To identify therapeutic targets, whole-transcriptome sequencing (RNAseq) was performed using fresh frozen tissue from the first metastatic relapse (no. 225) and normal tissue derived from normal parietal brain (no. 111). To identify only strongly deregulated pathways, we first calculated the ratio of the expression between the tumor tissues and the normal tissue, and selected the genes with a fold change >10. This data set was functionally analyzed using the ‘core analysis’ of IPA. The activated pathways are shown in Table 2 . The Notch and basal cell carcinoma (BCC) pathways had the lowest p value (p = 0.00024 and p = 0.0028, respectively). The BCC pathway is characterized by a cross-talk between the sonic hedgehog (SHH) and the wingless and integrated-1 (WNT) signaling [ 14 ]. Deregulated genes of the Notch and BBC pathways are listed in Table S1 and Table S2, respectively. Other pathways activated in the relapse included the G12 subfamily (Gα12/13)-mediated signaling pathway [ 15 ] >(p = 0.0074). Since the first diagnosis of the tumor was of an ependymoma and IGF has been recently identified as relevant target in this entity [ 16 ], we also searched the transcriptome data for the expression of components of the IGF pathway. We observed a very strong expression of IGF2, but not of IGF1 (Table S3). In line with the results of the reference pathology, we were not able to detect a C11orf95-RELA fusion in the RNAseq data. However, we detected other fusions (Table 3 ), involving nuclear receptor coactivator 1 (NCOA1) and GRB interacting GYF Protein 2 (GIGYF2) (both on chr.2) and NCOA1 (chr.2) and C11orf95 (chr.11). Fusions between C11orf95 and NCOA1, a steroid receptor, have been described in a C11orf95-RELA negative supratentorial anaplastic ependymoma [ 17 ], but their biological significance is unknown so far. Two fusions contained intronic sequences, and are probably not functionally relevant. One fusion contained exon 8 of GIGYF2, which is a gene that is involved in the regulation of the IGF signaling [ 18 ]. Whether the disruption of the GIGYF2 locus has an effect on
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Targeting insulin-like growth factor - I receptor in breast cancer

Targeting insulin-like growth factor - I receptor in breast cancer

that is sensitive to IGF-IR therapy. Our study is supported by several clinical trials testing IGF-IR therapy. Several Phase I studies reported that IGF-IR therapy is especially successful in patients Ewing‘s sarcoma (94, 97). A patient with a chemo-refractory Ewing‘s Sarcoma who was treated with the monoclonal antibody AMG479 showed complete response anti-IGF- IR treatment (97). Similarly, two objective responses has been observed with the IGF-IR antibodies from Pfizer (94). One explanation for this successful therapy is that Ewing Sarcomas are highly dependent on IGF-IR signaling. These sarcomas are characterized by a recurrent chromosomal translocation resulting in a fusion gene. This fusion consists of the EWS (Ewing Sarcoma) gene on chromosome 22 with one of several genes of the ETS family. The most common fusion occurs with the FLI-1 gene and is detected in approximately 85% of cases (190). It was shown that EWS-FLI1 fusion can bind the IGFBP3 promoter and repress its activity. A loss of IGF-BP3 increases IGF-I and increases IGF-IR activity (191). In addition, it was shown that IGF-IR is required for EWS-FLI-1 mediated transformation (192). This shows that Ewing sarcomas are highly dependent on IGF-IR, which explains the successful response to IGF-IR therapy. We hope that by identifying breast cancers that have an active IGF pathway, as measured by high levels of p-IGF-IR and IGF-IR and high activation of the IGF signature, that we will be able to predict breast cancers that will respond to anti-IGF-IR therapy.
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CD44 function as a growth factor co-receptor

CD44 function as a growth factor co-receptor

Proteins other than CD44 can also function as co-receptors. For instance, N-CAM was crucial for FGFR-4 signaling by assembling a big signaling complex containing N-cadherin, FGFR-4, PLCg and other molecules (Cavallaro et al., 2001). Syndecan-2 acted as a co-receptor for GM-CSF in osteoblasts. Down-regulation of syndecan-2 expression by antisense oligonucleotides inhibited the mitogenic activity of GM-CSF (Modrowski et al., 2000). Neuropilin-1 functioned as a co-receptor for VEGF, enhancing its binding to VEGFR-2 and its biological activity (Robinson et al., 2001). Interestingly, in one of these cases, like CD44, the cytoplasmic tail of adhesion molecule was also important for regulating signal transduction. a-catenin bound to E-cadherin and exerted a negative control on signal transduction downstream of insulin receptor, but upstream of Ras/MAPK. a-catenin knock out keratinocytes exhibited sustained activation of Ras/MAPK cascade (Vasioukhin et al., 2001).
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Korrelation von placental growth factor, vascular endothelial growth factor und soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 im Serum mit Tumorstadien und Prognose des hepatozellulären Karzinoms

Korrelation von placental growth factor, vascular endothelial growth factor und soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 im Serum mit Tumorstadien und Prognose des hepatozellulären Karzinoms

Im fortgeschrittenen Tumorstadium BCLC C liegt die 1-Jahres-Überlebensrate bei 25% (Tu- mor mit makroskopischer Gefäßinvasion oder extrahepatischer Manifestation sowie bei Thera- pieversagen lokoregionaler Verfahren). Bei Patienten mit einer erhalten Leberfunktion kommt seit 2007 der Tyrosinkinasehemmer Sorafenib zum Einsatz. Allerdings ist der Überlebensvor- teil gering und bereits bei Child-Pugh-Stadium B minimal (32). Neben den modifizierten RE- CIST-Kriterien ist vor allem das klinische Ansprechen und die Toleranz für das Therapiema- nagement ausschlaggebend (8). Der Wirkmechanismus führt über Hemmung der B-Raf- und Raf-1-Kinase sowie der Tyrosinkinasen des vascular endothelial growth factor recep- tor (VEGFR) und des platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) zu einer Hemmung der Angiogenese (Kapitel 5.1.3), der Zellproliferation und zu einer Reduktion der Tumorlast (33). Die wichtigsten Nebenwirkungen sind das Hand-Fuß-Syndrom, gastrointestinale Beschwerden und arterieller Hypertonus. Bis zu 30% der Patienten müssen aufgrund der schlechten Toleranz die Therapie abbrechen (34). Lenvatinib inhibiert VEGF- R1-3, fibroblast growth factor recep- tor 1-4 (FGF-R1-4), platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFR-α) und die Wachs- tumsfaktor-Rezeptoren RET und KIT und wird neuerdings ebenfalls als Erstlinientherpie enge- setzt. Seit Kurzem gibt es mit Regorafenib, einem oralen Multikinaseinhibitor mit ähnlichem Wirkmechanismus, eine Zweitlinientherapie bei Therapieversagen unter Sorafenib. Cabozanti- nib hemmt die Tyrosinkinasen MET, RET und VEGF-R2 und wurde ebenfalls als Zweitlinien- therapie bei erfolgloser oder nicht vertragener Therapie mit Sorafenib zugelassen (1). Neuer- dings wurde zudem Ramucirumab, ein monoklonaler Antikörper gegen VEGFR-2, als Zweit- linientherapie bei erhöhtem AFP zugelassen (35).
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Die Rolle von Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-2 (IGFBP-2) in der chemisch induzierten Kolonkarzinogenese der Maus

Die Rolle von Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-2 (IGFBP-2) in der chemisch induzierten Kolonkarzinogenese der Maus

IGFBP-2 kann die Expression von Genen fördern, deren Produkte für die Invasion von Tumoren relevant sind. Hierzu zählt die Matrix Metalloproteinase 2 (MMP2), deren Expression in Glioblastomzellen (Wang et al. 2003) sowie in Blasenkrebszellen (Miyake et al. 2005) durch eine Überexpression von IGFBP-2 hochreguliert wird. Die MMPs spielen eine bedeutende Rolle in der Degradation der ECM (Matrisian 1992). Darüber hinaus regulieren sie die intrazelluläre Zellsignaltransduktion über Aktivierung/Inaktivierung von Wachstumsfaktoren und Rezeptoren von Zelladhäsionsmolekülen (Chirco et al. 2006). Neben MMP2 werden auch TIMP1 (tissue inhibitor of metalloproteinase 1) und Faktoren der ECM sowie Integrine durch eine IGFBP-2-Überexpression in Glioblastomzellen hochreguliert (Wang et al. 2003). TIMPs sind Inhibitoren der MMPs, die bei verschiedenen Tumorerkrankungen neben den MMPs häufig auch hochreguliert werden (Yoshiji et al. 1996; Kossakowska et al. 1991). TIMP1 ist beim Kolonkarzinom und vor allem bei Brustkrebs mit einer mit einer schlechten Prognose assoziiert (McCarthy et al. 1999; Ree et al. 1997; Schrohl et al. 2004; Zeng et al. 1995). Darüber hinaus induziert IGFBP-2 das Invasions-hemmende Protein 45 (IIp45), das als Bindungsprotein für IGFBP-2 das Invasionspotential von Glioblastomzellen reduziert (Song et al. 2003). In IGF-unabhängigen Brustkrebszellen fördert IGFBP-2 die Transkription von Proliferations-hemmenden, Apoptose-induzierenden sowie Zelladhäsions-relevanten Genen (Frommer et al. 2006).
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Konstruktion einer nicht-IGF-bindenden Insulin-like Growth Factor Binding Protein-2-Variante und Untersuchung ihrer Wirkung auf das Tumorzellwachstum

Konstruktion einer nicht-IGF-bindenden Insulin-like Growth Factor Binding Protein-2-Variante und Untersuchung ihrer Wirkung auf das Tumorzellwachstum

Diese Beobachtungen stützen den Verdacht, dass dieses Bindungsprotein weitere Funktionen als den ausschließlichen IGF-Transport hat. Die Wirkungen der Bindungsproteine sind jedoch vielfältig und es wurden sowohl proliferationsfördernde als auch -hemmende Wirkungen der einzelnen Proteine beschrieben. Experimente mit IGF-I- Analoga, die nur sehr geringe Affinität zu IGFBP-1 haben, zeigten, dass IGFBP-1 in vivo einen von IGF unabhängigen wachstums-inhibitorischen Effekt hat (67). Jones et al. beschrieben dagegen eine von IGF unabhängige, IGFBP-1 induzierte, vermehrte Migration von glatten Muskelzellen nach Verletzung eines Zellverbands in vivo. Voraussetzung dafür war die intakte RGD-Sequenz und Integrininteraktion (68). Vermutlich spielt bei der Interaktion auch der Grad der postranslationalen Modifizierung eine Rolle (69).
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OPUS Würzburg | Korrektur der altersbedingten Reduktion von Zahl und Funktion endothelialer Progenitorzellen durch Wachstumshormonbehandlung : Rolle des Insulin-like growth factor-1

OPUS Würzburg | Korrektur der altersbedingten Reduktion von Zahl und Funktion endothelialer Progenitorzellen durch Wachstumshormonbehandlung : Rolle des Insulin-like growth factor-1

Weitere Hinweise für eine Korrelation zwischen IGF-1 und EPC kommen auch von früheren in-vitro-Studien. IGF-1 kann direkt der endothelialen Dysfunktion entgegenwirken, indem es die NO-Produktion verstärkt und die Insulinsensitivi- tät erhöht 53 . IGF-1 steigert die NOS-Aktivität durch Interaktion mit dem Tyrosin- kinaserezeptor, der dann die PI3K aktiviert, was in Folge zu einer Induktion der Kinase Akt führt 95,96 . Die Aktivierung dieser Signalkaskade fördert im Herzen Zellwachstum sowie das Überleben von Zellen 11 . Die aktuelle Studie zeigt erst- malig, daß IGF-1 die PI3K/Akt-vermittelte eNOS-Aktivität in humanen EPC stei- gert. Diese Aktivierung trägt wahrscheinlich zu der beobachteten Verbesserung der EPC-Funktion nach IGF-1-Behandlung bei. Interessanter Weise ist dieser Effekt IGF-1 abhängig. Die alleinige Behandlung der Zellen mit rhGH in den in- vitro-Experimenten zeigte kaum eine nennenswerte Veränderung der EPC- Funktion. Eine Blockade des IGF-1-Rezeptors mittels spezifischen Rezeptoran- tikörpern unterbrach dagegen die Signalkaskade und verhinderte auf diese Weise den IGF-1-vermittelten Effekt auf die Zellzahl und die Funktionsverbes- serung der EPC. Diese Ergebnisse wurden zusätzlich im Tierversuch bestätigt. Nach siebentägiger Wachstumshormonbehandlung von Mäusen konnte eine erhöhte Aktivität der NO-Synthase nachgewiesen werden. Durch Blockade des IGF-1-Rezeptors wurde dieser Effekt aufgehoben. Bei Behandlung der Tiere mit rekombinanten IGF-1 kam es ebenfalls zu einer erhöhten NO-Aktivität 84 .
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In vitro und in vivo Untersuchungen zur Tumorigenität des Insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 1 (IGF2BP1) : [kumulative Dissertation]

In vitro und in vivo Untersuchungen zur Tumorigenität des Insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 1 (IGF2BP1) : [kumulative Dissertation]

transcription. This is surprising, as LEF1 was shown to enhance the transcription of SNAI2 (SLUG) a bona fide ‘EMT-driving’ regulator suppressing CDH1 expression (37,49). However, LEF1-driven upregulation of SNAI2 may simply be too moderate to push SNAI2 abundance to levels sufficient for CDH1 repression. Consistent with IGF2BP1-promoted expression of LEF1, IGF2BP1 and LEF1 depletion resulted in reduced SNAI2 expression, presumably owing to reduced transcription. Direct regu- lation of SNAI2 mRNA fate by IGF2BP1 could be excluded, as the protein neither associates with the SNAI2 mRNA nor modulates its turnover. Thus, taken together, our studies suggest that IGF2BP1 can promote the expression of mesenchymal markers and modestly interfere with the expression of epithelial markers. This regulation is likely to be facilitated via LEF1 and SNAI2 but presumably also involves additional regulators like ZEBs or TWISTs. Notably, we have substantial evidence that IGF2BP1 promotes the expression of ZEB1, another potent ‘EMT-driving’ transcriptional regu- lator, in anaplastic thyroid carcinoma-derived tumor cells (Mensch et al., in preparation). Importantly, in none of the analyzed tumor-derived cells, IGF2BP1 depletion was sufficient to induce upregulation of epithelial markers to a level expected for MET. Likewise, stable IGF2BP1 or ZBP1 expression in epithelial-like MCF7 or MDCK cells failed to induce EMT. This supports the view that IGF2BP1 sustains mesenchymal-like cell properties and potentially EMT-induced reprograming of gene expres- sion at the post-transcriptional level. However, it fails to induce this reprograming, as this requires the induction of powerful upstream drivers at the transcriptional and/or epigenetic level. Along these lines, even the stable expres- sion of bona fide ‘EMT-driving’ transcriptional regulators like SNAI2 failed to induce EMT in MCF7 cells, although CDH1 levels were significantly reduced, and cell size was markedly increased (Supplementary Figure S6A–C). This is consistent with the assumption that in some or even most tumor-derived cells, one ‘EMT-driver’ is insufficient to induce trans-differentiation. Moreover, this provides further support for the view that RBPs, which only fine tune gene expression at the post-transcriptional level, with few exceptions like SXL in Drosophila, simply lack the potency to induce a complete reprograming of gene ex- pression signatures. This of course does not contradict a significant influence in the sustainment of altered gene expression at the post-transcriptional level.
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Einfluss lokaler Applikation von rekombinantem humanem Insulin-like growth
factor-I (rh-IGF-1) auf die Anastomosenwundheilung im Darm: eine biomechanische Studie am Rattenmodell

Einfluss lokaler Applikation von rekombinantem humanem Insulin-like growth factor-I (rh-IGF-1) auf die Anastomosenwundheilung im Darm: eine biomechanische Studie am Rattenmodell

Migaly et al. untersuchten den Einfluß von Transforming Growth Factor beta1 (TGF-ß1) auf die Darmanastomosenwundheilung [Migaly J 2004]. Die Applikation erfolgte über einen intraluminalen Silikonkatheter, über welchen postoperativ eine Infusion durchgeführt wurde. Die Übertragung des TGF-ß1 erfolgte adenovirenvermittelt. Es zeigten sich auch in dieser Studie signifikant höhere Bursting Pressure Werte am dritten postoperativen Tag bei den behandelten Tieren im Vergleich zur Kontrollgruppe. Während bei den unbehandelten Tieren meist die Anastomose selbst dem Druck nachgab, war dies bei den behandelten Tieren nicht der Fall. In einer anderen Studie wurde Leptin intraperitoneal verabreicht [Tasdelen A 2004], um den Einfluß auf die Darmanastomosenheilung zu überprüfen. Bei normaler und ischämischer Anastomosenregion konnten signifikant höhere Bursting Pressure Werte erzielt werden am siebten postoperativen Tag im Vergleich zu den Kontrollgruppen. Desweiteren wurden ein höherer Hydroxyprolin-, Kollagen-, Gefäßgehalt und ein größerer Anteil von mononukleären Leukozyten gefunden.
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Ratten Insulin-like factor 3 (Insl3) Gen: Charakterisierung und Regulation durch den Transkriptionsfactor Steroidogenic Faktor 1 (SF-1)

Ratten Insulin-like factor 3 (Insl3) Gen: Charakterisierung und Regulation durch den Transkriptionsfactor Steroidogenic Faktor 1 (SF-1)

jahreszeitabhängige Abnahme der Insl3-Expression der Leydigzellen mit der Wiederaufnahme von Steroidogenese des Hodens wieder erhöht. In neoplastischen Leydigzellen wird die INSL3-Produktion, auf Grund der höheren Proliferationsrate und deren Auswirkung auf die Differenzierung der Leydigzellen (Klonisch et al., 1999), ebenso wie in den Leydigzellen von alten Ratten (Paust et al., 2002), herunter geregelt. Schließlich gibt es auch indirekte Bestätigung beim Menschen: Wenn Männer mit hypogonadotropen Hypogonadismus für einen sehr kurzen Zeitraum (72-96h) mit hCG behandelt werden, gibt es keine Änderung in der niedrigen Konzentration des peripheren INSL3, obwohl der Testosteron-Spiegel zunimmt (Bay et al., 2005). Dagegen nimmt in ähnlichen Patienten, die über 1 Monat mit hCG behandelt wurden, die Menge von peripherem INSL3 zu (Foresta et al., 2004). Wahrscheinlich bewirkt in den Patienten mit langer hCG-Therapie hCG eine Differenzierung der Leydigzellen zu einem Phänotyp, der mehr dem erwachsenen Typus entspricht.
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The role of insulin like growth factor binding protein 7 (IGFBP7) in multiple myeloma / submitted by Arnold Bolomsky

The role of insulin like growth factor binding protein 7 (IGFBP7) in multiple myeloma / submitted by Arnold Bolomsky

MM cells almost selectively migrate to the BM microenvironment underlying its central role in the onset of the disease (Vande Broek et al, 2008). The extravasation process is similar to normal PCs. Adhesion of myeloma cells to BM endothelial cells (ECs) is mediated by several surface molecules, including very late antigen 4 (VLA-4), leukocyte function associated antigen 1 (LFA-1) and CD44 on MM cells as well as vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) and hyaluronic acid on ECs (Vande Broek et al, 2008). The homing process to the BM niche is further mediated by several chemoattractant factors. Among these the CXCR4- stromal cell derived factor 1 alpha (SDF-1α) signalling axis has been revealed as a central player in the homing and migration of MM cells. SDF-1α binds CXCR4 expressed on malignant plasma cells, thereby mediating the extravasation process and adhesion within the BM (Sanz-Rodríguez et al, 2001; Menu et al, 2006a; Alsayed et al, 2007). In line with this, Azab et al. (2009) demonstrated that specific blocking of CXCR4 prevents the migration of MM cells in response to SDF-1α, disrupts the binding to BMSCs and enhances drug sensitivity to several anti-myeloma drugs in vitro and in vivo. Clinical studies evaluating the therapeutic use of CXCR4-SDF-1α axis inhibitors are currently in progress and offer a promising mechanism to overcome drug resistance of MM cells in the BM.
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Changes in insulin like growth factors, myostatin and vascular endothilial growth factor in rat musculus latissimus dorsi by poly-3-hydroxybutyrate implants.

Changes in insulin like growth factors, myostatin and vascular endothilial growth factor in rat musculus latissimus dorsi by poly-3-hydroxybutyrate implants.

and IGF1 may regulate each other with a negative feedback mechanism to maintain physiological homeostasis between cell growth and cell death during normal development. This means that augmented IGF1 growth signal may require more myostatin-inhibitory function to reach the balance between cell growth and cell death and vice versa. According to other studies we could confirm that IGFs are expressed in muscles (Beck et al. 1987; Han et al. 1987) and show that muscle fibres express increased IGF mRNA amounts after implantation of PHB scaffolds. It is well established that endogenously produced IGF1 and IGF2 can exert a strong positive effect on skeletal muscle differentiation (Florini et al. 1991; Montarras et al. 1996). In contrast to these findings and the observation that elevated levels of IGFs are sufficient to promote interstitial cell proliferation in otherwise untreated adult skeletal muscle (Caroni and Grandes 1990), other findings support the hypothesis that the early production of IGF1 by the inactive muscle fibre is involved in the initiation of the proliferation reaction of muscle (Caroni et al. 1994). IGF1 was identified as a possible initiator of restorative reactions in injured muscles (Caroni et al. 1994).
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Evaluation of the fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1) in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE)

Evaluation of the fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1) in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE)

A molecule correlating with the extent of oligodendrocyte maturation and myelination is Lingo-1, a transmembrane protein with leucine rich repeats and an immunoglobulin domain expressed in neurons and oligodendrocytes. The nogo receptor-interacting protein (Lingo-1) is a key inhibitor of oligodendrocyte precursor cell differentiation and myelination in vitro (Mi et al. 2005) and in vivo (Mi et al. 2007). Deletion of Lingo-1 causes a less severe EAE disease course, improved axonal integrity, promoted axon remyelination (Mi et al. 2007), increased myelination, whereas its overexpression inhibits myelin formation (Bradl and Lassmann 2010). An anti-Lingo-1 antagonist applied before and after onset of symptoms results in less disease activity in acute EAE (Mi et al. 2007). In our study impaired signalling via oligodendroglial Fgfr1 was associated with downregulated Lingo-1 expression in the chronic phase of EAE suggesting that this inhibitor is controlled by oligodendroglial Fgfr1 as well. Collectively, these data suggest a mechanism wherein FGF, signalling through oligodendrocyte-expressed Fgfr1, could be a key factor influencing inflammation through mediating chemokines and neuronal growth factors and receptors. In addition, data showed that inhibition of Lingo-1 activity in vitro and in vivo promotes outgrowth of oligodendrocyte processes and leads to highly developed myelinated axons (Zhou et al. 2012a).
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Charakterisierung skelettaler Veränderungen "Insulin-like growth factor binding-protein 2" (IGFBP-2) transgener Mäuse mit und ohne Wachstumshormon-Überexpression

Charakterisierung skelettaler Veränderungen "Insulin-like growth factor binding-protein 2" (IGFBP-2) transgener Mäuse mit und ohne Wachstumshormon-Überexpression

Das pQCT stellt eine ideale Ergänzungsmethode zur DXA dar. Die mittels pQCT bestimmten Werte wurden zur Validierung mit denen aus dem µCT verglichen (Eckstein et al. 2002a). Der Schätzfehler betrug 15% für die trabekuläre Dichte im pQCT vs. trabekuläre Fraktion am Knochenvolumen im µCT (r=0,96), 1,4% für Gesamtquerschnittsfläche (r=0,99), 2,4% für die kortikale Fläche (r=0,99) und 4,2% für die kortikale Dicke (r=0,95) (Eckstein et al. 2002 a,b). Die Validität der pQCT für die Messungen am Mausskelett wurde durch den Vergleich mit Werten aus der µCT und histologischen Untersuchungen ermittelt (Schmidt et al. 2003). Die Korrelation zwischen der Dichte im pQCT und dem in den histomorphometrischen Untersuchungen bestimmten Knochenvolumenanteils (BV / TV) betrug r = 0,79 (Tibia, Femur und Wirbelsäule). Mit dem Knochenvolumenanteil in der µCT (Femur) zeigte sie eine Korrelation von r = 0,94. An der Diaphyse wurde die höchste Genauigkeit für das Femur bestimmt, mit einer Korrelation zum µCT von r > 0,77. Was die Präzision (Reproduzierbarkeit) der Messungen angeht, so wurde bei den Einzelknochen (Tibia, Femur, Wirbelsäule) unter Ex-situ-Bedingungen die höchste Präzision an der distalen Femurmetaphyse festgestellt (CV < 1% für die Knochendichte und < 2% für die Fläche). Die Präzision der In-vivo-Messungen betrug für die Knochendichte am distalen Femur 2,3 – 5,1 % und für die absolute und relative kortikale Fläche an der Tibia jeweils 3,1 % und 2,2 % (Schmidt et al. 2003). Diese Ergebnisse zeigen, dass mit dem pQCT die Knochen einer Maus mit einer befriedigenden Genauigkeit und Präzision charakterisiert werden können.
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Wirkung und Wirkungsweise von Insulin-like Growth-factor-I auf das proliferative Wachstum neuroendokriner Tumorzellen am Beispiel der humanen Karzinoidzelllinie BON

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Zur Durchführung wurden pro Ansatz 3 µg des pIGF-I Luc/-2100 Promotor in 250 µl einer 250 mM Calciumchloridlösung aufgenommen, unter vorsichtigem Schütteln (Vortexer Stufe 2, Dauerbetrieb) langsam tropfenweise in 2xHBS überführt und für 30 - 40 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Vor der eigentlichen Transfektion erfolgte ein Mediumwechsel der am Vortag auf Falcon 3004-Gewebekulturschalen in serumfreien PS-only ausgesäten Zellen durch DMEM mit einem Zusatz von 1% (v/v) FCS. Nach Zugabe des DNA- Konstruktes und 24stündiger Inkubation wurde ein weiterer Mediumwechsel, wiederum durch PS-only, durchgeführt. Entsprechend dem Versuchsaufbau wurden die Zellen stimuliert und für weitere 24 Stunden inkubiert. Bei dem Einsatz von Hemmstoffen ging der Stimulation eine Vorinkubation voraus. Die Versuche wurden in Doppelbestimmungen ausgeführt.
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